利鈉肽（NP）家族包括 ANP、BNP、CNP、DNP 和 VNP 等，是脊椎動物體內(nèi)用于調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)的容量和滲透壓的一大類物質(zhì)。
從原始圓口綱脊椎動物到高級的靈長類動物體內(nèi)都可以找到利鈉肽，其中最原始的一類利鈉肽 CNP 可能在這個星球上已經(jīng)存在了上億年，越高級的物種在體內(nèi)所能找到利鈉肽家族種類就越多。
當(dāng)然，我們臨床醫(yī)生更關(guān)心的是 BNP。1988 年，日本學(xué)者 Tetsuji Sudoh 首次從豬腦內(nèi)分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，因為是從豬腦當(dāng)中分離的，所以乳名叫腦鈉肽。
這個發(fā)現(xiàn)隨即在大名鼎鼎的 Nature 雜志上發(fā)表。豬們很興奮，可是它們并沒有高興多久，1991 年 Mukoyama 等發(fā)現(xiàn)實際上 BNP 在很多臟器都可以分泌，而主要其實是由心室分泌。
隨后 10 年中 BNP 一直是生物學(xué)界研究的熱點。其名稱繁多，不但叫腦鈉肽，也可以叫腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、Ｂ型鈉利尿肽、Ｂ型鈉尿肽、Ｂ型促尿鈉排泄肽、Ｂ鈉尿肽，但最正規(guī)的命名應(yīng)該是-----Ｂ型利鈉肽（BNP）。
看到同一個物質(zhì)在我國能有這么多合法馬甲，我和我的小伙伴們都驚呆了。
BNP 存在于心室隔膜顆粒中，其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負(fù)荷增加。當(dāng)心肌細(xì)胞收到牽拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，隨后形成 proBNP，proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利鈉肽原）。
BNP 主要在肺、腎臟經(jīng)內(nèi)切酶降解或大血管內(nèi)受體清除，而 NT-proBNP 主要經(jīng)腎臟排泄。因此臨床上 BNP 可以制成治療心衰的藥品（如新活素），同時測定血壓中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以對心衰進行診斷和評估。
正如肌鈣蛋白 I 和肌鈣蛋白 T 那場曠日持久的大爭論一樣，以博適（Biosite）公司為代表的 BNP 檢測陣營和以和羅氏（Roche）公司為代表 NT-proBNP 檢測陣營近幾年也是擦槍走火，是非不斷。本文無意介入商場是非，但簡單了解這兩個檢測方法的歷史，有助于公正解讀 BNP 和 NT-proBNP 的臨床意義。
2000 年 11 月美國 Biosite 公司 BNP 檢測方法得到美國 FDA 的批準(zhǔn)并申請專利，Biosite 的專利保護的很好，可以說在 2000 年到 2005 年之間基本是 Biosite 公司的 BNP 獨步天下的時代。BNP 的檢測意義得到幾乎所有大型隨機對照試驗（RCT）的認(rèn)可。
最早在 2001 年 ESC 心力衰竭指南，美國 2005 年 ACC/AHA 心力衰竭指南，直至目前歐美最新版本心衰指南都推薦將血液 BNP 水平測定作為心力衰竭的診斷和預(yù)后指標(biāo)。
2002 年 11 月瑞士 Roche 公司 Elecsys NT-proBNP 得到美國 FDA 的批準(zhǔn)并上市。2005 年之后基于眾多 RCT 研究的證據(jù)，歐美各版心衰指南開始推薦 NT-proBNP 水平測定作為心力衰竭的診斷和預(yù)后指標(biāo)。
心衰標(biāo)志物檢測市場是一塊巨大的蛋糕，有商業(yè)利益就必然有競爭，有競爭就難免相互排斥。但總而言之，兩者各有千秋。
說你長的高，好！你有希望象姚明，叱咤籃壇；說你長的矮，好！你有希望象楊利偉，九天攬月?？傊值苣闱巴緹o量。
到底高好還是矮好？優(yōu)點有時候從另外一個角度看可以變成缺點。說你長的高，慘！你有可能是巨人癥；說你長的矮，慘！你有可能是侏儒癥。
好的，做完了上面的鋪墊，下面才正式開始。
BNP 和 NT-proBNP 的比較
BNP NT-proBNP
來源 由 proBNP 裂解而來 由 proBNP 裂解而來
氨基酸數(shù)量 32 76
分子量 3.5 KD 8.5 KD
生物學(xué)活性 利尿、擴血管、抑制 RASS 無生物學(xué)作用
主要清除機制 在肺、腎臟經(jīng)內(nèi)切酶降解或受體清除 經(jīng)腎臟排出
半衰期 20 min 120 min
年齡增長影響 + ++++
受腎功能影響 + ++++
受性別、體重等影響 + ++
體內(nèi)濃度 低 高
體外穩(wěn)定性 差，常溫保存半天 好，常溫可保存 7 天
試管要求 需抗凝劑，非硅化玻璃試管 無要求
BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩爾裂解而來，如上表所示二者有很多不同點。不同角度就有不同的解讀，優(yōu)點有時從另一角度看可以變成缺點。
更長的半衰期似乎意味著更長的檢測窗口，不易漏診心衰，但卻不能即時快速判定心衰的治療效果和目前真實的心衰病情，這二者在心衰診斷診療中哪一個更重要顯而易見。
而就目前免疫檢測水平，二者血液濃度差別早已不是問題。含抗凝劑的非硅化玻璃試管也不會增加很多檢驗成本。常溫半天穩(wěn)定存放已足夠滿足臨床檢驗要求，似乎看不出穩(wěn)定保存 1 周有什么臨床價值，我們也不可能等上一周再看檢查結(jié)果。
在 BNP 和 NT-proBNP 眾多不同點中只有受腎功能影響是無法解決的，這一點在下文會詳細(xì)提及。當(dāng)然無論是 BNP 還是 NT-proBNP 在心衰中應(yīng)用都是對臨床了不起的貢獻。
BNP / NT-proBNP 與急性心衰
BNP / NT-proBNP 指標(biāo)在心衰診斷和鑒別診斷中有重要價值。
總體上說 BNP/ NT-proBNP 指標(biāo)在急性心衰中的臨床價值要大于慢性心衰的臨床價值；在急性心衰中排除截點的可靠程度要大于診斷截點的可靠程度。
在急性心衰中 BNP / NT-proBNP 目前采用排除截點和診斷截點的雙截點診斷策略，其排除截點比診斷截點更為可靠。
BNP 的排除截點為＜100 pg/ml。NT-proBNPP 的排除截點為＜300 pg/m。
即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截點，其急性心衰的可能性是很小的。
BNP 的診斷截點為 ≥ 300 pg/ml。NT-proBNP 的診斷截點為 ≥ 450 pg/ml（＜50 歲），≥ 900 pg/ml（50－75 歲），≥ 1800 pg/ml（>75 歲）。
需要注意的是在急性心衰診斷中 BNP /NT-proBNP 診斷截點應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和其它實驗室檢查綜合征判定。
BNP / NT-proBNP 與慢性心衰
BNP / NT-proBNP 指標(biāo)在慢性心衰診斷和預(yù)后的評估有一定價值。
（1）BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截點
在慢心衰中 BNP / NT-proBNP 同樣采用排除截點和診斷截點的雙截點診斷策略。
BNP 的排除截點為＜35 pg/ml。NT-proBNPP 的排除截點為＜125 pg/ml。
即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截點，其慢性心衰的可能性很小。
（2）BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的診斷截點
讓大家失望了，診斷慢性心力衰竭的 BNP / NT-proBNP 截點難以確定。
這是因為慢性心力衰竭患者的 BNP / NT-proBNP 水平總體低于急性心力衰竭，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動等。
臨床應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其他檢查手段的結(jié)果進行分析，以進一步提高診斷的準(zhǔn)確性。
（3）BNP / NT-proBNP 對慢性心力衰竭預(yù)后評估作用
BNP /NT-proBNP 是心力衰竭患者死亡和再次入院的獨立危險因素?；颊呷朐杭礄z測 BNP /NT-proBNP 有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險的評估。任何時間單次測定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危險分層。重復(fù)測定會提供更多的預(yù)后信息。BNP /NT-proBNP 的預(yù)后判斷價值通常優(yōu)于其他的生物標(biāo)記物，如內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素、腫瘤壞死因子α、Ｃ－反應(yīng)蛋白等。
（4）BNP / NT-proBNP 與 NYHA 心功能分級
這是一個比較激動人心的問題。慢性心力衰竭患者 BNP / NT-proBNP 水平增高的程度與 NYHA 心功能分級和二維超聲左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）存在相關(guān)性：心功能分級越高、LVEF 越低，BNP / NT-proBNP 增高越顯著。
但是很多試圖將 BNP / NT-proBNP 值與 NYHA 心功能分級具體級別及 LVEF 具體數(shù)值相對應(yīng)的研究最終結(jié)果均不一致，甚至相互矛盾。
2012 ESC 心衰指南認(rèn)為 6 分鐘步行試驗、運動平板試驗、NHYA 心功能分級所代表的運動能力，其核心是峰值氧耗量和 EF、BNP 等代表靜息血流動力學(xué)測量指標(biāo)之間的相關(guān)性較差。
另一方面，制定于 1928 年 NHYA 心功能分級雖然在臨床上廣為使用，但其判定標(biāo)準(zhǔn)受主觀因素影響明顯，同時 II / III 級界定標(biāo)準(zhǔn)較為模糊也進一步造成它與 BNP /NT-proBNP 值之間對應(yīng)關(guān)系較差。
最后 BNP / NT-proBNP 中，尤其是 NT-proBNP 受影響因素較多，所以在臨床上很難制定其與 NHYA 心功能分級相對應(yīng)的數(shù)值范圍。
最后給親們上個 BNP / NT-proBNP 在急慢性心衰中的診斷流程圖，眼尖的朋友可以看到如果順著灰色診斷路徑可以省去 2 處超聲心動圖的費用。
BNP / NT-proBNP 與舒張性心力衰竭
舒張性心力衰竭是指一組具有心力衰竭的癥狀或體征、左心室射血分?jǐn)?shù)正常而以心室舒張功能障礙、順應(yīng)性減退、僵硬度增高為特點的臨床綜合征。
超聲心動圖檢查是舒張性心力衰竭重要的診斷依據(jù)，而近年 BNP /NT-proBNP 檢查已經(jīng)成為舒張性心力衰竭重要的輔助診斷依據(jù)。
如果患者有心力衰竭的癥狀或體征，同時 EF > 50% 且左室舒張末容積指數(shù)<97 ml/m2，在此前提下如果 BNP>200 pg/ml 或 NT-proBNP > 220 pg/ml 并合并有 E/E’>8 、E/A < 1、左房擴大、左室肥厚、肺靜脈血流頻譜 S/D 增高、房顫中的任意一項，可考慮舒張性心力衰竭。
下圖 A 和 B 路徑，超聲診斷舒張性心力衰竭依據(jù)充足。C 路徑因僅有 6 個并列指標(biāo)之一，故依據(jù)不充足，如 C 任一指標(biāo)加 BNP > 200 pg/ml 或 NT-proBNP > 220 pg/ml 也可診斷舒張性心力衰竭。
BNP /NT-proBNP 與冠心病
冠心病心肌缺血可引起 BNP / NT-proBNP 的升高，主要的機制有心肌缺血缺血使心室舒縮功能障礙引起心肌牽拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激 BNP /NT-proBNP 的產(chǎn)生。
其他因素還包括心率增快、血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細(xì)胞增生等。因此在急性冠脈綜合征（ACS）和慢性穩(wěn)定性冠心病中都會不同程度引起 BNP/NT-proBNP 的升高。
對于 ACS 其主要臨床意義在于協(xié)助 ACS 引起心衰的診斷，而對于慢性穩(wěn)定性冠心病其主要臨床意義在于預(yù)測遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險。
腎功能不全
這個重要問題在相關(guān)的專家共識中并未提及。蟲哥身邊就曾發(fā)生過一個麻醉科主任因為對 NT-proBNP 認(rèn)識不足，硬是把一個慢腎 NT-proBNP 5800 pg/ml 的患者硬是從手術(shù)臺上趕下來，至今還沒做手術(shù)。
眾多的研究均表明在 BNP / NT-proBNP 中，腎功能不全對 NT-proBNP 的影響要大于 BNP，這是由于 NT-proBNP 主要在腎臟清除，而 BNP 主要在外周循環(huán)清除。
所以我們在應(yīng)用 BNP / NT-proBNP 指標(biāo)尤其是 NT-proBNP 時，仍要注意以下幾個方面的問題。
1. 盡管 NT-proBNP 設(shè)定年齡分層截點校正了隨年齡增長而腎功能下降的問題，但并沒有考慮到其它病因如糖尿病、高血壓病對腎功能的影響。雖然這些患者不一定都會發(fā)展到糖尿病腎病、高血壓腎損害的階段，但這些疾病對腎功能的影響是獨立于年齡因素之外的且不可忽略。
2. 在慢性腎功能不全中，基于 GFR 指標(biāo)與 NT-proBNP 值之間的研究未能得出一個可為臨床采納的校正公式或截點，這使得在慢性腎功能不全患者中 NT-proBNP 指標(biāo)解讀較為困難，臨床價值也打了折扣。
3. 在臨床中心衰與腎衰通常同時存在，互為因果。心腎綜合征分 5 型：
I 型 急性心功能損傷引起急性腎功能損傷；
II 型 慢性心功能損傷引起慢性腎功能損傷；
III 型 急性腎功能損傷引起急性心功能損傷；
IV 型 慢性腎功能損傷引起慢性心功能損傷；
V 型急性或慢性全身性疾病所致的心腎功能不全。
既然無論在急慢性心衰中，腎衰的出現(xiàn)總是如影隨形，那么使用受腎功能影響如此顯著的指標(biāo)評定心衰，不能不說是個硬傷。
（本文完）
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