一、概說
糖尿病是全球范圍內(nèi)影響人數(shù)十分廣泛的一種慢性病，據(jù)阿斯列康估計(jì)8.3%世界人
口有糖尿病。全世界醫(yī)療花費(fèi)的11%用于糖尿病治療。20歲以上中國成人糖尿病的患病率為9.7%，總病人達(dá)9240萬，還有1.48億人處于糖尿病前期。
奧巴馬在國情咨文提出美國精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的主要目標(biāo)，是實(shí)現(xiàn)腫瘤、糖尿病和囊性纖維化的精準(zhǔn)治療。
“糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。但實(shí)際上,人們并不真正知道糖尿病是什么,就像盲人摸象,每個(gè)人知道的只是其觸摸到的那部分,可能卻并不了解大象的整體形象。通常我們只抓住了一個(gè)部分就以為認(rèn)識(shí)了糖尿病,而且我們一直在這個(gè)水平治療糖尿病?！? 歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）2006年會(huì)主席Gale 教授
糖尿病有兩種類型，1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病由胰島素分泌不足引起，而2型糖尿病認(rèn)為是由于機(jī)體對(duì)胰島素不敏感引起（胰島素抵抗）。2型糖尿病占糖尿病總體人群95% 以上。2型糖尿病的發(fā)病隱匿緩慢。流調(diào)普查發(fā)現(xiàn)，大約有80％的新診斷糖尿病病人沒有任何自覺癥狀。故2型糖尿病的診斷只根據(jù)血糖升高來確定。
所謂胰島素抵抗(IR) 是指給予一定量的胰島素所產(chǎn)生的生物效應(yīng)低于正常。IR 阻礙對(duì)胰島素敏感組織, 特別是肌肉、肝臟和脂肪組織的葡萄糖處理和脂代謝。胰島素抵抗被認(rèn)為是2型糖尿病主要病因和發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗機(jī)理十分復(fù)雜，盡管數(shù)十年來已進(jìn)行了大量、深入地研究，但迄今尚未充分闡明。不同生理、病理狀態(tài)下所產(chǎn)生的胰島素抵抗，其機(jī)理不盡相同，呈現(xiàn)出胰島素抵抗明顯的異質(zhì)性。
什么是血糖正常值？血糖是指血液中的葡萄糖，正常血糖濃度一般是4.6～6.1mmol/L。血糖是內(nèi)環(huán)境（細(xì)胞外液）主要穩(wěn)態(tài)參數(shù)。因?yàn)樗屑?xì)胞都要靠氧化葡萄糖獲得能量。細(xì)胞無糖意味死亡！
正常情況下，血糖來源及去路（消耗、轉(zhuǎn)化、貯存）保持動(dòng)態(tài)平衡，并有復(fù)雜的神經(jīng)、激素調(diào)控，故其濃度維持在一個(gè)相對(duì)狹小的范圍內(nèi)。
“由于尚無足夠研究資料可供準(zhǔn)確地定義正常血糖水平,因此‘正常血糖’一詞應(yīng)指發(fā)生糖尿病或心血管疾病危險(xiǎn)較低的血糖水平,即低于中間型高血糖定義的血糖水平”。
問題是，高血糖是否就是糖尿病？
有多少原因可以致高血糖？血糖升高當(dāng)然有病理性，但也有生理性、適應(yīng)性或代償性。
圖1 餐后葡萄糖分配
二、血糖調(diào)節(jié)
胰島素是促進(jìn)合成代謝和維持血糖穩(wěn)定的重要激素。由胰腺中的胰島β細(xì)胞分泌，
主要作用是促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞被利用或儲(chǔ)存為糖原；促進(jìn)脂肪合成和抑制分解，并以甘油三酯的形式儲(chǔ)存于脂肪細(xì)胞內(nèi)。促進(jìn)細(xì)胞攝取氨基酸用以合成蛋白質(zhì)。
促進(jìn)分解代謝的主要激素是胰高血糖素、腎上腺素、生長激素、糖皮質(zhì)類固醇等。
涉及合成代謝的胰島素和其他促進(jìn)分解代謝的激素主要對(duì)肝、脂肪和肌肉細(xì)胞起作用。肝細(xì)胞有胰島素和胰高血糖素受體，兩種激素比值平衡是能量代謝狀態(tài)的主要決定因素。
胰島素分泌調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，涉及很多因素。胰腺的β細(xì)胞必須經(jīng)常地了解機(jī)體的需要，涉及進(jìn)食和饑餓，以及環(huán)境需要的信息。葡萄糖濃度是β細(xì)胞接受的引起胰島素分泌的最重要信息。
胰島素和胰高血糖素是生理性拮抗物，胰高血糖素通過兩條途徑明顯地增加葡萄糖的排出量，即增加糖原分解和刺激糖原異生。
不要忽略，下丘腦-交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)，通過自主神經(jīng)直接支配胰腺。在應(yīng)激狀態(tài)下，降低胰島素水平同時(shí)，升高胰高血糖素的濃度。通過胰高血糖素、腎上腺素和胰島素分泌的關(guān)聯(lián)，可達(dá)到每一分鐘供能物質(zhì)的利用調(diào)節(jié)。下丘腦-自主神經(jīng)-胰腺糖代謝激素調(diào)節(jié)外，下丘腦-垂體-激素軸也參與糖代謝調(diào)節(jié)。
圖2 下丘腦-垂體-激素軸參與糖代謝調(diào)節(jié)
代謝依賴胰島素的器官組織細(xì)胞：在胰島素存在的情況下，肝臟最突出的作用是生成糖原和脂蛋白。肌肉最突出的作用是合成糖原和蛋白質(zhì)。脂肪組織最突出的作用是合成三酰甘油。在胰島素缺乏的情況下，肝臟中糖原分解和糖異生途徑被激活，脂肪酸和脂蛋白合成停止，而脂肪酸氧化和酮體生成活躍。脂肪組織中三酰甘油分解生成非酯化脂肪酸和甘油，進(jìn)入肝臟成為脂肪酸氧化和糖異生途徑的原料，參與這些代謝的酶亦在肝臟激活。肌肉中蛋白質(zhì)分解，釋放的氨基酸進(jìn)入血液流向肝臟，進(jìn)一步提供糖異生所需的原料。
代謝不依賴胰島素的器官組織細(xì)胞：包括其功能對(duì)維持生命非常重要的腦細(xì)胞、在低氧張力下運(yùn)行的腎小管細(xì)胞或缺乏線粒體的紅細(xì)胞。靜息狀態(tài)腦組織每小時(shí)消耗約6g葡萄糖，其他組織大約消耗4g葡萄糖，故每天至少需要240g葡萄糖(或與之相當(dāng)?shù)钠渌a(chǎn)能物質(zhì))才能維持人的基本生命活動(dòng)。腦只能利用葡萄糖氧化供應(yīng)能源，不能用其他能源，又不能合成及儲(chǔ)存糖原。意味著腦不能缺糖。一旦血糖降低，腦最先受累，短暫低血糖就能引起明顯的腦功能紊亂。腦細(xì)胞借助細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，運(yùn)輸葡萄糖。（低血糖比高血糖更危險(xiǎn)?。?div style="height:15px;">
腦最依賴血糖，必須主控血糖，盡管有各種潛在的擾動(dòng)，血糖保持在相對(duì)狹窄的范圍內(nèi)。這種控制是通過下丘腦協(xié)調(diào)平衡的生理機(jī)制主要影響胰腺、肝臟、脂肪和骨骼肌。(不單是胰島素！)
近年研究表明，腦在控制外周能量和代謝平衡，包括控制血糖，都起著舉足輕重的作用。
從目的論來說，這似乎合乎邏輯：腦依賴一個(gè)恒定的不間斷血液供應(yīng)葡萄糖作為代謝燃料和支持其功能。腦依賴血流供應(yīng)O2和葡萄糖。
不同組織細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)：
GLUT1幾乎存在于人體每一個(gè)細(xì)胞中，是紅細(xì)胞和血腦屏障等上皮細(xì)胞的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)于維持血糖濃度的穩(wěn)定和大腦供能起關(guān)鍵作用。這種轉(zhuǎn)運(yùn)像在被動(dòng)性擴(kuò)散時(shí)一樣，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動(dòng)力只是它的分子的濃度梯度(葡萄糖分子不帶電)。細(xì)胞內(nèi)最終的葡萄糖濃度不會(huì)超過細(xì)胞外水平。
但在某些類型的細(xì)胞(如腎和腸道的上皮細(xì)胞)，處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度，可以超過細(xì)胞外濃度很多倍，其葡萄糖靠鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT2逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（耗能）。
圖3 近端腎小管細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)
三、2 型糖尿病再分型
除攝入量與消耗量平衡外，機(jī)體還有多個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)-激素機(jī)制，調(diào)控血糖穩(wěn)定。2 型糖尿病的高血糖主要原因和機(jī)制，現(xiàn)代主流醫(yī)學(xué)公認(rèn)是“胰島素抵抗”。但機(jī)體為什么要多器官抵抗胰島素，來維持超正常水平的高血糖？是不能、不為，還是需要？
眾所周知，人體100萬億的細(xì)胞都要靠氧化葡萄糖獲得能量，所以血糖是細(xì)胞生存的內(nèi)環(huán)境（細(xì)胞外液）的主要穩(wěn)態(tài)參數(shù)。內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的根本目的是維持所有細(xì)胞生存的內(nèi)環(huán)境（包括一些重要“器官內(nèi)環(huán)境”，如腦）恒定，來維持它們的生命以及它們組成的器官功能，以保證整體生命。2 型糖尿病是一組異質(zhì)性綜合征，導(dǎo)致高血糖的原因和機(jī)制可能多種多樣。其中棄車保帥式的生理病理血糖代償升高很可能是老人2型糖尿病的重要原因。
老人2 型糖尿病重要發(fā)病機(jī)制假說:
當(dāng)老人長期高血壓腦動(dòng)脈硬化導(dǎo)致腦缺血（血流量降低）時(shí)，意味著腦組織既缺氧，也
缺糖（腦需糖占全身25%。腦細(xì)胞糖攝入量決定于血流量和血糖濃度）。
表1 高血糖原因與機(jī)制 高血糖的病理生理原因
器官組織
致高血糖直接原因
可能病理生理原因
胰島
病理性損傷
β-cells
胰島素分泌減少
功能性抑制
α-cells
胰高血糖素分泌增多
功能性增加
肝
胰島素抵抗
肝糖輸出增加
生理性糖原異生，升高血糖
肌肉
胰島素抵抗
適應(yīng)長期運(yùn)動(dòng)減少，消耗降低
腸道
GLP-1/GIP分泌減少
多食，高糖
脂肪
胰島素抵抗
脂肪分解增加
肥胖，不必增加貯存
補(bǔ)充血糖
腦
葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能不全
腦需糖增加，
腦缺血（缺糖）時(shí)
腎
重吸收增加
避免損耗增加
下丘腦-神經(jīng)-激素調(diào)控
應(yīng)激、生理、病理代償
滿足全身或重要器官需糖
下丘腦神經(jīng)-激素調(diào)控升高血糖濃度（高血糖），將可能改善部分腦組織的缺糖程度，是合理的生理代償機(jī)制，與應(yīng)激性高血糖、老年ISH同理。這過程不增加碳水化合物攝入，各組織糖供正常。故這亞型老人2型糖尿病沒有過度饑餓感，不多吃。它不妨礙葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪組織，故不消瘦、乏力。體重正?；蛏猿?。這型的血糖水平多不會(huì)超過腎閾，故也少有多飲、多尿。占2型糖尿病老人多數(shù)的A亞型，與單純收縮期高血壓、腦動(dòng)脈硬化、腦缺血關(guān)聯(lián)，也與衰老、心腦血管病密切關(guān)聯(lián)。
四、解釋與高血壓、心腦血管病緊密關(guān)系:
美國６０％～７０％的糖尿病病人伴有高血壓，伴高血壓的糖尿病病人的總病死率是非高血壓糖尿病的４～５倍，腦卒中病死率幾乎是非糖尿病的３倍。每年有２８４０００例糖尿病病人死亡，６５％死于心血管病。
1999年,美國心臟學(xué)會(huì)提出, 糖尿病是一種心血管疾病。目前, 大血管病變是糖尿病患者死亡的主要原因, 事實(shí)上,如果糖尿病沒有血管并發(fā)癥,糖尿病將不再是一個(gè)重大的公共健康難題。
30年來，國際上開展一系列大型強(qiáng)化血糖控制臨床試驗(yàn)，均沒有證明采用目前強(qiáng)化控制血糖措施能夠顯著改善患者發(fā)生心血管疾病和死亡的危險(xiǎn)性。而高血壓是糖尿病最大危險(xiǎn)因素，從強(qiáng)化降壓中獲益最大，可以遮蓋其他非降血壓治療帶來的好處。
高血糖如何引起大血管病變？
高血糖引起大血管病變的機(jī)制不甚清楚。目前認(rèn)為是： 1 .高血糖:可能是糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、多羥基化合物的增多和蛋白激酶C的活化作用等的結(jié)果。2 .高胰島素血癥:增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。高胰島素血癥打破血栓形成和溶解之間的平衡，導(dǎo)致凝血異常。3.促進(jìn)血脂紊亂。4. 炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),也和胰島素抵抗與冠心病密切相關(guān)。
眾所周知，大動(dòng)脈病變主要就是動(dòng)脈粥樣硬化，而后者的主要病因是高血壓、高血脂和衰老；高血糖的促大動(dòng)脈粥樣硬化作用只是加重這三者。
高血糖如何致微血管病變？
發(fā)生機(jī)制 糖尿病性微血管病的發(fā)生機(jī)制尚未闡明, 它與大血管病變的發(fā)病機(jī)制間的異同也有待進(jìn)一步研究。目前認(rèn)為，可能與以下相關(guān)：1 .氧化應(yīng)激2 .微血管功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞損傷3 .蛋白激酶C(PKC)和過氧化物酶體增殖體激活受體(PPARs)。實(shí)際上，糖尿病的微血管病表現(xiàn)多樣, 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 但目前公認(rèn)微血管病變，更主要與高血壓密切相關(guān)。而更大可能，腦高血壓性、老年性微血管病變反而是引起老人高血糖的主要原因。
五、2 型糖尿病的防治
“糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。但實(shí)際上，人們并不
真正知道糖尿病是什么，就像盲人摸象，每個(gè)人知道的只是其觸摸到的那部分，可能卻并不了解大象的整體形象。通常我們只抓住了一個(gè)部分就以為認(rèn)識(shí)了糖尿病，而且我們一直在這個(gè)水平治療糖尿病?！?nbsp; 歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）2006年會(huì)主席Gale 教授
2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制涉及多種組織器官的缺陷。沒有一個(gè)單一的降糖藥可以糾正這些代謝紊亂。更重要的是，老年2型糖尿病中，病理生理代償性血糖升高引起的可能占大多數(shù)，單純降低血糖可能更加重腦、腎缺血，甚至誘發(fā)低血糖昏迷！
根本上來說，基于血糖的重要性及其調(diào)控的復(fù)雜性，控制血糖必須基于機(jī)體自身調(diào)節(jié)?！氨仨毲宄卣J(rèn)識(shí)到，對(duì)糖尿病患者實(shí)施的醫(yī)療管理，充其量也不過是重復(fù)機(jī)體精巧的正常自我平衡機(jī)制的一種初步嘗試，這種自我平衡機(jī)制，以一種我們還遠(yuǎn)沒有完全明白的方式，歷經(jīng)數(shù)百萬年的進(jìn)化已經(jīng)日趨完善”。[美]V.R.林加珀 K.法里編著《醫(yī)學(xué)生理學(xué) ---從臨床導(dǎo)向到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)生理學(xué)的途徑》
醫(yī)生用藥能比“機(jī)體精巧的正常自我平衡機(jī)制”更能維持血糖穩(wěn)定？
目前對(duì)老人2型糖尿病公認(rèn)最有效的防治方法是堅(jiān)持健康的生活方式！
而當(dāng)前普遍存在脫離人體自身調(diào)節(jié)的過度藥物治療，這是對(duì)千萬2 型“糖尿病”者的潛在現(xiàn)實(shí)危險(xiǎn)，醫(yī)患雙方都要積極面對(duì)。
表2 2 型糖尿病再分型臨床依據(jù)
2 型糖尿病亞型
A型
B型
C型
占老人發(fā)病
多數(shù)
與肥胖相關(guān)
極少數(shù)，屬成年發(fā)病的1型糖尿病
3多1少癥狀
無
輕或無
有
體重
正常
肥胖
消瘦
生活方式
健康
攝入>消耗
不定
胰島素水平
多正常
多正常
低
胰島結(jié)構(gòu)損害
無
不明顯
有
血糖水平
多<12 mmol/L
高
很高
藥物
不敏感
敏感
胰島素敏感
合并癥
繼發(fā)于高血壓動(dòng)脈硬化癥，加重腦缺血
藥物性低血糖昏迷
加重心腦血管合并癥
酮癥酸中毒，周圍神經(jīng)及視網(wǎng)膜病，
下肢潰瘍
