中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

        卵巢癌是最為常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤的首位，嚴重危害婦女健康。由于卵巢癌缺乏有效的篩查手段，70%以上的患者就診時已屬晚期，錯過了最佳治療時間?！熬珳屎Y查、早期發(fā)現(xiàn)”對提高卵巢癌患者的預(yù)后具有極其重要的意義，也是當今婦科惡性腫瘤領(lǐng)域亟待攻克的難題。提到“精準篩查”，就自然會想到2015年初美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中宣布的一個生命科學領(lǐng)域新項目——精準醫(yī)療計劃。該計劃將癌癥列為重中之重，并表示“精準醫(yī)療使我們更加接近于治愈癌癥”。至于“精準篩查”是什么，就用奧巴馬的形象比喻來解釋：“我們將遺傳密碼與癌癥進行‘配型’，并使其成為切實可行的標準”。目前，許多國家已陸續(xù)開始了癌癥基因組研究計劃，尋找引發(fā)癌癥的基因突變。隨著越來越多的在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用的基因突變被確定，未來可能通過基因檢測實現(xiàn)卵巢癌的早篩查、早發(fā)現(xiàn)，從而開啟卵巢惡性腫瘤“精準篩查”的新模式新策略。

        目前發(fā)現(xiàn)，約25%的卵巢癌與遺傳因素相關(guān)。遺傳性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）綜合征和Lynch綜合征是兩種最常見的遺傳性卵巢癌綜合征。其他與遺傳性卵巢癌相關(guān)的綜合征較罕見，包括Li-Fraumeni綜合征，Cowden綜合征和Peutz-Jeghers綜合征。

1.1    HBOC綜合征    多年前，研究者發(fā)現(xiàn)，在一些家庭中，會有多個婦女成員患上乳腺癌和（或）卵巢癌，有時候還合并有其他癌癥。研究者為此提出了一個術(shù)語：遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征，即HBOC綜合征。它占遺傳性卵巢癌的80%左右?；颊呗殉舶┌l(fā)病年齡較早，病理類型主要為漿液性癌，預(yù)后較好。通過研究這些家族的基因突變，研究者發(fā)現(xiàn)HBOC綜合征患者常存在BRCA1和（或）BRCA2基因的突變。然而，有一部分婦女患有HBOC綜合征，但她們的這兩個基因未發(fā)生突變，通過研究，科學家們又發(fā)現(xiàn)了其他一些與HBOC發(fā)病相關(guān)的基因突變。

1.1.1    BRCA1/2基因突變    1990年，研究者在第17號染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與HBOC有關(guān)的基因，該基因后被命名為BRCA1。1994年，研究者又在第13號染色體上發(fā)現(xiàn)了另一種與HBOC有關(guān)的基因，稱為BRCA2。BRCA1/2為抑癌基因，其編碼的產(chǎn)物在DNA修復(fù)方面發(fā)揮重要作用。如果BRCA1和（或）BRCA2發(fā)生突變，機體DNA的損傷修復(fù)能力將會下降，從而導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌易感性增高。盡管BRCA1/2基因的遺傳性突變非常罕見，一旦發(fā)生，卵巢癌的發(fā)病風險大大提高。例如，BRCA1基因突變者卵巢癌發(fā)病風險為20%～45%，BRCA2基因突變者卵巢癌的發(fā)病風險為10%～20%，，而普通人群卵巢癌的終身發(fā)病風險僅為1.4%。值得注意的是，在不同種族人群中BRCA1/2的突變頻率和突變類型不盡相同。例如，德系猶太人和冰島人的BRCA基因突變頻率高于其他種族人群。在德系猶太人中常見的3個突變類型為BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT。在冰島發(fā)現(xiàn)的主要突變類型為BRCA2 999del5。與其他國家相比，中國具有獨特的BRCA基因突變類型。Li等發(fā)現(xiàn)中國漢族BRCA基因的高頻突變類型包括BRCA1 1100delAT、BRCA1 5589del8。此外，BRCA基因的不同突變類型所致的卵巢癌發(fā)病風險不同。例如，德系猶太人中的3個主要突變位點BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT所導(dǎo)致的卵巢癌發(fā)病風險分別為14%、33%和20%。由于BRCA基因突變與HBOC綜合征關(guān)系密切，該基因的突變檢測有助于高危人群的早期篩查，早期診斷，早期預(yù)防。另外，BRCA基因突變類型具有種族特異性。因此，明確國內(nèi)人群BRCA基因的高頻突變位點是“精準篩查”，“精準醫(yī)療”的核心任務(wù)之一。

1.1.2    引起HBOC綜合征的其他基因突變    某些BRCA基因突變陰性的家族具有HBOC綜合征的發(fā)病特征，提示可能存在其他能夠引起HBOC綜合征的基因突變。通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，這些家族的患者常存在BRCA信號通路上游或下游基因的突變。這些基因包括RAD51C，RAD51D，BRIP1，PALB2，BARD1，NBN和MRE11A等。RAD51C和RAD51D突變存在于約0.9%的遺傳性卵巢癌家族中。以上基因突變的臨床意義尚未完全闡明。深入探索這些基因突變攜帶者的發(fā)病風險，臨床表型將有助于腫瘤的早期篩查和治療方案的選擇。

1.2    Lynch綜合征    1895年，美國密歇根大學的病理學家Warthin發(fā)現(xiàn)并記錄了一個腫瘤家族——G家族。自20世紀60年代起，Lynch等對G家族跟蹤研究至今。G家族后被稱為Lynch綜合征家族。Lynch綜合征，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）?；颊咭越Y(jié)直腸癌為主，其他相關(guān)腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腦癌、卵巢癌等。Lynch綜合征占遺傳性卵巢癌的10%～15%，是引起遺傳性卵巢癌的第二大原因?；颊呗殉舶┲饕愋蜑樽訉m內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌，預(yù)后良好。目前認為，DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因突變是Lynch綜合征導(dǎo)致腫瘤（包括卵巢癌）遺傳易感的病理基礎(chǔ)。
        Lynch綜合征主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等MMR基因突變引起。MMR基因編碼的蛋白識別和校正DNA復(fù)制期間發(fā)生在短串聯(lián)重復(fù)序列（即“微衛(wèi)星”）上小的插入和丟失，并防止解旋的DNA序列重新結(jié)合。MMR基因突變使相應(yīng)的MMR蛋白缺失，引起重復(fù)DNA序列產(chǎn)生，DNA修復(fù)錯誤，DNA出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致腫瘤的易感性增高。近期研究發(fā)現(xiàn)，某些Lynch綜合征患者MSH2基因正常，而該基因編碼的蛋白缺失。深入探索發(fā)現(xiàn)，MSH2啟動子區(qū)域的高甲基化導(dǎo)致了該基因的沉默。這屬于基因的表觀遺傳學調(diào)控。此外，不同基因突變所致卵巢癌發(fā)病風險不同。MSH2突變與大部分（約47%）Lynch綜合征相關(guān)性卵巢癌發(fā)病有關(guān)，該基因突變攜帶者卵巢癌的終身發(fā)病風險高達12%。對于Lynch綜合征的高危人群，基因篩查有助于評估基因突變攜帶者各類腫瘤（包括卵巢癌）的發(fā)病風險，做到早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防，從而降低患癌率。

        約75%的卵巢癌屬于散發(fā)性卵巢癌，即患者無明確的腫瘤家族史。這些患者的基因突變多樣，常涉及多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Kurman和Shih根據(jù)分子改變將散發(fā)性卵巢癌分為1型和2型。

        1型卵巢癌為早期、低級別的腫瘤，可起源于子宮內(nèi)膜異位癥、交界性腫瘤和卵巢表面上皮細胞，主要包括低級別的漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌。與1型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要包括KRAS，BRAF，ERBB2，PIK3CA，ARID1A，CTNNB1和PTEN基因突變。其中KRAS，BRAF和ERBB2基因突變主要影響MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該通路參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和腫瘤的發(fā)生。PIK3CA和PTEN基因突變影響PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該通路參與調(diào)節(jié)增殖、分化、凋亡等多種細胞功能。ARID1A編碼BAF250蛋白。BAF250蛋白在染色質(zhì)重組，DNA修復(fù)，細胞分化和增殖方面發(fā)揮重要作用。CTNNB1編碼β-catenin蛋白。該基因突變影響細胞的活動、分化和增殖。

        2型卵巢癌一般為高級別、高侵襲性腫瘤，預(yù)后較差。該類腫瘤主要包括高級別的漿液性癌，高級別的子宮內(nèi)膜樣癌和未分化型惡性腫瘤。與2型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要為TP53和BRCA1/2。TP53基因編碼p53蛋白，該蛋白參與DNA修復(fù)，細胞周期調(diào)控和細胞凋亡調(diào)控。超過95%的高分級漿液性卵巢癌存在p53突變，而40%～50%的高分級漿液性卵巢癌存在BRCA1/2失活。散發(fā)性卵巢癌中，BRCA1/2失活主要由于高甲基化引起，部分由于基因突變造成。TP53和BRCA1/2基因所編碼的蛋白在基因穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。因此，TP53和BRCA1/2基因的變化所引發(fā)的腫瘤常呈現(xiàn)染色體的混亂和異構(gòu)。目前，仍有許多卵巢惡性腫瘤易感基因突變未被發(fā)現(xiàn)。檢測卵巢癌易感基因的突變有助于卵巢癌的早期篩查，早期預(yù)防。 

        基因檢測起源于美國，是通過血液，其他體液或細胞對DNA進行檢測的技術(shù)，可將我們的“遺傳密碼與癌癥進行‘配型’”，“精準篩查”出癌癥易感基因的突變情況。隨著越來越多的卵巢癌易感基因突變被確定，通過“精準篩查”可發(fā)現(xiàn)基因突變的攜帶者，早期預(yù)測健康人群或高危人群卵巢癌的發(fā)病風險，也可明確部分卵巢癌患者的發(fā)病原因，并采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。因此，健康人群，卵巢癌高危人群，甚至卵巢癌患者均可能通過“精準篩查”獲益。然而，目前卵巢癌的“精準篩查”主要應(yīng)用于有腫瘤史或腫瘤家族史的人群，并且需要對篩查者進行遺傳咨詢和風險評估。普通人群是否需行卵巢癌“精準篩查”？何時進行篩查？如何進行篩查？這些問題尚無相關(guān)標準或指南。

        美國婦科腫瘤協(xié)會指出：存在以下情況者，HBOC綜合征的風險>20%～25%，推薦通過基因篩查尋找病因或評估發(fā)病風險。（1）卵巢癌和乳腺癌患者。（2）卵巢癌患者，并且近親中有卵巢癌（任何年齡）或乳腺癌（≤50歲）的患者。（3）卵巢癌患者（任何年齡），并且是德系猶太人后代。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有卵巢癌或男性乳腺癌（任何年齡）的患者。（5）乳腺癌（≤40歲）患者，并且是德系猶太人后代。（6）一級或二級親屬中有BRCA1或BRCA2基因突變。另外，存在以下情況者，HBOC綜合征的風險>5～10%，基因篩查可能有益。（1）乳腺癌患者（≤40歲）。（2）雙側(cè)乳腺癌患者（特別是腫瘤初發(fā)年齡≤50歲）。（3）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有乳腺癌（≤50歲）患者。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且是德系猶太人后代。（5）乳腺癌或卵巢癌患者（任何年齡），并且近親中有2個以上乳腺癌患者（特別是至少1個患者年齡≤50歲）。（6）有符合以上任何1個標準的一級或二級親屬。

        此外，美國婦科腫瘤協(xié)會指出：存在以下情況者，Lynch綜合征的風險>20%～25%，推薦基因篩查。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并同時符合阿姆斯特丹Ⅱ標準。（2）同時或先后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（3）同時或先后出現(xiàn)卵巢癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并有MMR基因缺陷的證據(jù)（比如存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，或MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白免疫組化檢測缺失）。（5）一級或二級親屬有MMR基因突變。另外，存在以下情況者，Lynch綜合征的風險>5%～10%，基因篩查可能有益。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，診斷時年齡＜50歲。（2）子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌患者，并且同時或先后出現(xiàn)與Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤。（3）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并且一級親屬為Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者，診斷時年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并且2個以上一級或二級親屬為Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者。（5）有符合以上任何1個標準的一級或二級親屬。

        對于基因檢測結(jié)果陽性（即檢測出卵巢癌易感基因突變）的患者，建議采取相應(yīng)的預(yù)防措施，包括密切隨訪、采取預(yù)防性手術(shù)和口服藥物等。對于基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶有未知意義突變的患者，建議密切隨訪。

        惡性腫瘤是一種基因功能異常的疾病。基因中包含著各種指令，比如：何時讓細胞增殖，如何讓細胞分化，怎樣維持細胞平衡等。當某些關(guān)鍵基因發(fā)生突變時（如：癌基因的激活與抑癌基因的失活），人們的患癌概率將大大提高。卵巢癌的“精準篩查”能提早發(fā)現(xiàn)癌癥易感基因的突變情況，可能會在未來卵巢癌的早期篩查中取得令人期待的效果。目前，該技術(shù)尚處于起步階段，尚存在諸多限制其推廣應(yīng)用的問題。例如，基因篩查價格昂貴；國內(nèi)卵巢癌易感基因突變的高頻位點尚未完全確定；普通人群卵巢癌“精準篩查”尚無相關(guān)指南等。關(guān)于卵巢癌“精準篩查”的適用人群、篩查方法，進一步的防治措施仍需深入探索。然而，隨著卵巢癌“精準篩查”的發(fā)展與成熟，相信未來我們只需抽取少量的血液或體液，便可準確預(yù)測卵巢癌的發(fā)病風險，采取有效預(yù)防措施，真正做到“防病于未然”。