遺傳性腫瘤綜合征的特點(diǎn)包括家庭成員之間的多重影響，發(fā)病年齡早，存在多個(gè)和 / 或雙邊原發(fā)癌，雖然這些臨床標(biāo)記早已為人所知曉。目前或許可以識(shí)別一些會(huì)導(dǎo)致個(gè)體遺傳乳腺癌、婦科和胃腸道癌癥的基因突變。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，24% 未經(jīng)篩選的卵巢癌存在生殖系突變，包括 18% 的 BRCA1 或 BRCA2 突變。
近日，美國(guó) H. Lee Moffitt 癌癥中心和研究所的 Lancaster JM 等對(duì)遺傳性婦科腫瘤基因測(cè)試進(jìn)行全面總結(jié)，并將文章發(fā)表在 Gynecol Oncol 雜志上。
癌癥易感基因 BRCA1 突變的女性與遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）有關(guān)，70 歲時(shí)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)為 65-85%，卵巢癌 / 輸卵管 / 腹膜癌（OV/FT/PC）風(fēng)險(xiǎn)為 39-46%。同樣的，BRCA2 突變的女性 70 歲時(shí)患乳腺癌和 OV/FT/PC 癌癥的風(fēng)險(xiǎn)分別是 45-85% 和 10-27%。
由于 DNA 的錯(cuò)配修復(fù)基因突變（MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2）導(dǎo)致女性遺傳性非息肉性大腸癌，也增加了子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。在女性人群中，MLH1,MSH2 和 MSH6 突變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的終身風(fēng)險(xiǎn)分別是 20-54%，21-49% 和 16-71%。卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是 4-20%，7.5-24% 和 0-13.5%。PMS2 突變使得子宮內(nèi)膜癌的終身風(fēng)險(xiǎn)為 15%，并且會(huì)使卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)輕微升高?；加辛制婢C合征的女性患有大腸癌的終身風(fēng)險(xiǎn)為 25-50%，稍微低于男性。
多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征的基礎(chǔ)是 PTEN 基因的生殖系突變，70 歲時(shí)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為 19-28%。然而，在這些研究中，鑒于存在一些之前行子宮切除術(shù)的情況，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。除了子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，PTEN 基因生殖系突變還會(huì)使乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 50%，患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為 3-10%。TP53 基因發(fā)生生殖系突變與李凡綜合征密切相關(guān)，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 60%。
此外，還有一些其他“核心”癌癥，包括肉瘤、腦、腎上腺皮質(zhì)癌。不太常見(jiàn)的黑斑息肉綜合征是由 STK11/LKB1 突變引起的，與宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)（分別是 10%，21% 和 50%）。
雖然 HBOC 和林奇綜合征是與卵巢癌相關(guān)的最常見(jiàn)的綜合征，最近至少描述了三個(gè)新基因，包括 BRIP1，RAD51D 和 RAD51C 與 10-15% 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。雖然 PALB2 基因突變?cè)谌橄侔┖吐殉舶┲幸呀?jīng)被確認(rèn)，但在相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的卵巢癌中尚未確立。最近，DICER1 和 SMARCA4 基因突變被確定與睪丸間質(zhì)支持細(xì)胞癌和卵巢小細(xì)胞癌有關(guān)。預(yù)計(jì)與卵巢癌相關(guān)的基因列表在不久的將來(lái)會(huì)持續(xù)增加。
遺傳性癌癥綜合征評(píng)估的存在使醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咛峁﹤€(gè)性化和量化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及量身制定的篩查和預(yù)防策略，這樣可以降低發(fā)病率和惡性癌癥的發(fā)生?，F(xiàn)在已證明策略在遺傳風(fēng)險(xiǎn)上可以改善個(gè)體預(yù)后，包括乳腺癌篩查，MRI，使用結(jié)腸鏡篩查直結(jié)腸癌，減低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，化學(xué)預(yù)防。盡管一些研究表明，選擇性雌性激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬可以減少 BRCA1/2 基因突變攜帶者對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是這些研究樣本有限，不能做出明確結(jié)論。
盡管最近 NCCN 指南建議所有患有此病的女性進(jìn)行基因咨詢和診斷，據(jù)估計(jì)，2012 年在美國(guó)僅有 24% 的患有卵巢癌的女性是通過(guò) BRCA1 和 BRCA2 基因突變檢測(cè)做出的新診斷。很明顯，只有少數(shù)存在乳腺癌和 OV/FT/PC 遺傳易感傾向的女性被確認(rèn)。研究表明，患有一種遺傳突變的女性輸卵管和卵巢切除減少卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)超過(guò) 90%，也減少了與癌癥相關(guān)的整體死亡率。
此外，BPCA1 和 BRCA2 相關(guān)的 OV/FT/PC 涉及改善生存，對(duì)鉑化療和 PARAY 抑制劑反應(yīng)良好。遺傳狀況的知識(shí)將會(huì)改變患者和其家人的生活，不管是預(yù)防還是治療相關(guān)癌癥。因?yàn)橹苯佑绊懟颊咧委?，也影響了患者家庭成員預(yù)防癌癥的觀念，所有上皮性卵巢癌患者應(yīng)該接受基因咨詢，無(wú)論年齡和家族史，都應(yīng)該接受基因測(cè)試。婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）堅(jiān)持鼓勵(lì)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)可能從遺傳性癌癥綜合征評(píng)估中受益的女性進(jìn)行評(píng)估。
基因測(cè)試格局的改變
2013 年 6 月，最高法院裁定“天然 DNA 片段”（即基因）不能申請(qǐng)專利。這是法院的一致決定。在這個(gè)決議之前，利亞德基因公司持有 BRCA1 和 BRCA2 基因的專利，因此美國(guó)的多數(shù)基因測(cè)試都被其壟斷，大多數(shù)的綜合測(cè)試面板大約要 3000 到 4000 美元。法院決定在基因檢測(cè)和合成的單鏈 DNA（cDNA）的特定專有方法有資格申請(qǐng)專利。
目前 BRCA1 和 BRCA2 基因測(cè)試可以單獨(dú)或者作為多種基因面板中的一部分從各種商業(yè)實(shí)驗(yàn)室獲得。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室基因面板和測(cè)試各不相同，但是期待在未來(lái)，有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試的更多的基因面板可以以極低的價(jià)格獲得。
現(xiàn)在一些營(yíng)利性商業(yè)機(jī)構(gòu)面向消費(fèi)者時(shí)常提供癌癥風(fēng)險(xiǎn)面板測(cè)試，包括使用單核苷酸多態(tài)性（SNP）測(cè)試。像 SNP 唾液分析僅僅需要 99 美元。在總體水平研究風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的 SNP 時(shí)，腫瘤患者與非腫瘤患者相比較，SNP 的發(fā)生率更高。因而，SNP 的發(fā)生與癌癥有關(guān)，但不一定是因果關(guān)系，也不會(huì)引起患癌風(fēng)險(xiǎn)的增減，患癌風(fēng)險(xiǎn)的增減可能會(huì)致使臨床指南的修訂。
最近，BRCA1/2 修飾研究者團(tuán)隊(duì)（CIMBA）報(bào)道了兩個(gè)新的基因風(fēng)險(xiǎn)，BRCA1 和 BRCA2 攜帶者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加。這種發(fā)現(xiàn)可能為將來(lái) BRCA1/2 攜帶者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化評(píng)估鋪設(shè)道路。
研究者對(duì)特定癌癥遺傳傾向的理解從個(gè)體基因中迅速發(fā)生改變，通過(guò)對(duì)癌癥特定基因的多元測(cè)試評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)。多元樣板可以根據(jù)家庭特定癌癥模式或者根據(jù)種族中常見(jiàn)的基因突變進(jìn)行選擇。隨著測(cè)試技術(shù)復(fù)雜性的增加，結(jié)果的解釋和潛在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)范圍都不確定，遺傳性癌癥綜合征存在的可能性需要評(píng)估，選擇合適的試驗(yàn)或樣板，解釋結(jié)果，所有的討論都明確認(rèn)為患者評(píng)估的第一步是進(jìn)行遺傳咨詢。
評(píng)估遺傳性癌癥綜合征傾向是一個(gè)過(guò)程，這點(diǎn)很重要：
·包括癌癥遺傳易感性存在可能性的評(píng)估，教育和咨詢；
·可能包括可觸及腫塊的評(píng)估，測(cè)試包括免疫組織化學(xué)法和微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性；
·由醫(yī)生、遺傳咨詢師或其他腫瘤基因?qū)I(yè)人員進(jìn)行；
·在適當(dāng)?shù)淖稍兒瞳@得同意后，如果有必要可能包括生殖細(xì)胞系基因測(cè)試。
這個(gè)注解給內(nèi)科醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員提供了指導(dǎo)，來(lái)確定可能從乳腺、卵巢和子宮內(nèi)膜癌的遺傳易感傾向評(píng)估中受益的患者。
這些指導(dǎo)方針是通過(guò) SGO 面對(duì)面會(huì)議和電話會(huì)議中整合而成的，通過(guò) SGO 臨床執(zhí)業(yè)委員會(huì)不斷更新的。指南表達(dá)了詳細(xì)的文獻(xiàn)綜述，是由專家組成員，婦瘤科醫(yī)生，婦產(chǎn)科醫(yī)生，遺傳咨詢師，腫瘤科醫(yī)生和其他婦瘤科專家共同編述而成。最終綜述由臨床執(zhí)業(yè)委員會(huì)和出版集團(tuán)委員會(huì)共同審核，出版前兩者都提供了寶貴的反饋意見(jiàn)。
建議
考慮到臨床護(hù)理對(duì)患者及其家庭的潛在影響，SGO 建議具有癌癥遺傳傾向的個(gè)體應(yīng)該進(jìn)行基因咨詢。如果滿足如下列出標(biāo)準(zhǔn)的女性應(yīng)該考慮進(jìn)行 HBOC 的基因測(cè)試。
Ⅰ. 乳腺癌、卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌基因測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)
患癌人群：
· 高分級(jí)的上皮細(xì)胞卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌
· 乳腺癌≤45 歲
· 乳腺癌且有近親屬患乳腺癌年齡≤50 歲或近親屬在任何年齡患有上皮細(xì)胞卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌。
· 乳腺癌≤50 歲且有一定家族史
· 乳腺癌且近親屬中有 2 個(gè)或以上在任何年齡患乳腺癌
· 乳腺癌且近親屬中有 2 個(gè)或者以上患有胰腺癌，侵襲性前列腺癌（格里森評(píng)分≥7）
· 兩處原發(fā)性乳腺癌，初診年齡在 50 歲之前
· 三陰性乳腺癌≤60 歲
· 乳腺癌且為德系猶太人血統(tǒng)
· 胰腺癌且 2 個(gè)或以上近親屬患有乳腺癌、卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌、胰腺癌或侵襲性前列腺癌（格里森評(píng)分≥7）
健康人群，但是：
· 一級(jí)親屬或者幾個(gè)近親屬符合上述條件中的一條
· 近親屬已知攜帶突變的 BRCA1 或 BRCA2
· 近親屬中有男性乳腺癌患者
Ⅱ. 林奇綜合征基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)
子宮內(nèi)膜癌或直結(jié)腸癌患者，有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或 DNA 錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失的證據(jù)
· 一級(jí)親屬在 60 歲之前被診斷出患有子宮內(nèi)膜癌或直結(jié)腸癌，或經(jīng)系統(tǒng)臨床篩查被認(rèn)為有林奇綜合征風(fēng)險(xiǎn)的患者
· 一級(jí)親屬或二級(jí)親屬已知存在錯(cuò)配修復(fù)基因突變
上文列出的具體標(biāo)準(zhǔn)通常可以識(shí)別達(dá)到這些婦科惡性腫瘤閾值的人群，一些沒(méi)有達(dá)到上述其中一條具體標(biāo)準(zhǔn)的患者仍然可以從遺傳性癌癥傾向評(píng)估中獲益。
可能保證癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估下限閾值的情況包括以下幾點(diǎn)：
· 盡管存在家族突變傾向，由于家庭中女性親屬較少導(dǎo)致女性癌癥代表性不足。
· 多個(gè)家庭成員年輕時(shí)進(jìn)行過(guò)子宮切除或卵巢切除，這可能掩蓋遺傳性婦科癌癥傾向。
· 家系中存在收養(yǎng)情況。
鑒于可用基因檢測(cè)日益復(fù)雜，并且因?yàn)殛?yáng)性結(jié)果的意義常常不是很清楚，陰性結(jié)果可能讓人心存擔(dān)憂，因此建議患者首先進(jìn)行遺傳咨詢，以確定適當(dāng)?shù)臏y(cè)試方法。測(cè)試之后，專家對(duì)結(jié)果的解釋和建議的治療計(jì)劃也同樣重要。人們也認(rèn)識(shí)到，專門的遺傳咨詢服務(wù)和 / 或 腫瘤遺傳學(xué)專家對(duì)個(gè)體的評(píng)估在所有的地區(qū)都尚未實(shí)現(xiàn)。
在這種情況下，進(jìn)行基因測(cè)試之前接受基因咨詢的方法仍然是可取的，可能被咨詢者并不是專業(yè)的遺傳咨詢師，但是在癌癥基因咨詢上接受了適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。另外，隨著技術(shù)的發(fā)展，一些遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)不斷發(fā)展，可以通過(guò)電話提供遺傳咨詢服務(wù)。最新的研究表明，在所有主要結(jié)果上，電話咨詢效果不次于面對(duì)面的咨詢，這表明通過(guò)電話方式的咨詢很有效，并且可以增加訪問(wèn)次數(shù)和降低成本。
癌癥傾向的基因測(cè)試需要知情同意，應(yīng)該包括測(cè)試前教育和就風(fēng)險(xiǎn)而言的咨詢，測(cè)試的好處和局限性包括陽(yáng)性結(jié)果和陰性結(jié)果的意義。
早期癌癥診斷的時(shí)候可能在治療計(jì)劃（如乳腺癌治療考慮雙側(cè)乳房切除術(shù)或卵巢癌中 PARP 的 臨床試驗(yàn)）中允許使用遺傳信息。檢測(cè)前咨詢還應(yīng)該告知目前基因測(cè)試技術(shù)的局限性，包括假陰性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，以及不確定與意義不明變異基因的關(guān)系。考慮基因測(cè) 試的個(gè)人應(yīng)該意識(shí)到潛在的基因測(cè)試風(fēng)險(xiǎn)，包括心理壓力和家庭動(dòng)力的改變。風(fēng)險(xiǎn)還包括潛在的健康保險(xiǎn)歧視和就業(yè)歧視，但是目前尚無(wú)證據(jù)表明這些情況確實(shí)存 在。此外，反歧視法律并不完善，如下規(guī)定給予一定程度的保護(hù)，包括：
A．健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任法案（HIPAA，1996）明確說(shuō)明遺傳信息在缺乏當(dāng)前疾病診斷時(shí)并不能成為已有疾病。
B． 2000 年 2 月頒布第 13145 號(hào)行政令禁止歧視基于遺傳信息的就業(yè)者，禁止被聯(lián)邦政府雇傭的機(jī)構(gòu)獲得現(xiàn)有員工和求職者的遺傳信息。
C． 2008 年 5 月 21 日的基因歧視法案，禁止全球團(tuán)體醫(yī)療保險(xiǎn)基于某種疾病的遺傳易感性向?qū)?lái)容易患上這種疾病的人群收取高額保費(fèi)。
與 HBOC 相比，林奇基因評(píng)估可能首先通過(guò)腫瘤測(cè)試投入使用。四種最常見(jiàn)的錯(cuò)配修復(fù)蛋白的免疫組織化學(xué)是一種相當(dāng)便宜的測(cè)試，大多數(shù)的病理實(shí)驗(yàn)室都可以使用。錯(cuò)配基因蛋白的丟失可以直接針對(duì)生殖細(xì)胞系基因測(cè)試。微衛(wèi)星不穩(wěn)定測(cè)試包括比較潛在的與腫瘤相關(guān)的林奇綜合征患者的正常組織和腫瘤組織的區(qū)別。
檢測(cè)后的咨詢應(yīng)該包括減少風(fēng)險(xiǎn)策略的教育。個(gè)人基因測(cè)試應(yīng)該由具備充足知識(shí)和進(jìn)行過(guò)相關(guān)培訓(xùn)癌癥遺傳專家執(zhí)行，這樣可以為病人提供充分的咨詢。應(yīng)該注意的是，當(dāng)評(píng)估一個(gè)家庭可能遺傳的有害突變時(shí)，最有效的方法是從一個(gè)受累者開(kāi)始測(cè)試。要記住家庭史隨時(shí)間而變化，應(yīng)定期重新評(píng)估，這點(diǎn)也很重要。
即使在 HBOC 或林奇綜合征癌癥遺傳易感性的家庭里，21 歲以下的女性患乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)非常低，在這個(gè)年齡段的女性很少發(fā)現(xiàn)與這些綜合征相關(guān)的突變。因此，鑒于基因測(cè)試的潛在陰性結(jié)果，SGO 不建議 21 歲以下有 HBOC 或林奇綜合征家族史的女性進(jìn)行的基因測(cè)試。
NCCN 建議應(yīng)該從 20-25 歲開(kāi)始，或者 HLH1/MSH2 突變導(dǎo)致早期癌癥的前 2-5 年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，因此有些情況下測(cè)試的適當(dāng)年齡可能是 20 歲。雖然基因測(cè)試的結(jié)果對(duì)患者親屬可能具有重要意義，但是醫(yī)生的主要責(zé)任是對(duì)患者個(gè)人的保健護(hù)理。然而應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者并且提供資源，來(lái)幫助他們與這些信息能夠提供重要指導(dǎo)的家庭成員共享基因測(cè)試結(jié)果。
編輯： obgynh
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