鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式，為鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物的積累所導致，最早由哥倫比亞大學的 Brent R.Stockwell 教授于 2012 年提出。鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導細胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶 GPX4 的降低。死亡主要發(fā)生機制有：
- 基于 GSH 消耗的 GPX4 失活：如前所述，GPX4 酶在細胞內(nèi)是唯一一個用于脂質(zhì)體過氧化物還原的 GPX（谷胱甘肽過氧化物酶）。GPX4 作用體現(xiàn)于，GPX4 可以使得脂質(zhì)過氧化的過氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，失去其過氧化物的活性?；?GPX4 的酶的活性，主要靶標有：System Xc-體系（負責將 GSH 的合成原料半胱氨酸轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)）、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽 s-轉(zhuǎn)移酶、ND 脫氫酶、(半胱氨酸) 消耗等等。
- GPX4 失活：如 1 所述，除了間接作用于激活 GPX4 酶的 GSH，還可以直接消除 GPX4。如 GPX4 抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA 還原酶。
- 鐵離子輸入與鐵離子還原：向細胞中輸入鐵離子，并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在，二價鐵離子通過芬頓反應(yīng)可啟動脂質(zhì)體過氧化。
谷胱甘肽在鐵死亡過程中發(fā)揮了重要作用，谷胱甘肽是人體內(nèi)的抗氧化劑，其能抑制谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX-4）的活性抑制脂質(zhì)過氧化作用，進而抑制鐵死亡的過程。由于谷胱甘肽直接由含硫氨基酸半胱氨酸生成，因而通過飲食限制半胱氨酸和甲硫氨酸的攝入（半胱氨酸和蛋氨酸剝奪 CMD）即可限制人體內(nèi)谷胱甘肽的生成，進而促進癌細胞的鐵死亡達到控制腫瘤增長。
最近 Nature Communications 發(fā)表的一篇研究就是通過限制半胱氨酸和甲硫氨酸的攝入控制腫瘤增長，研究聚焦的膠質(zhì)母細胞瘤是一種原發(fā)于腦部的惡性腫瘤，該腫瘤的治療抵抗和氧化應(yīng)激與谷胱甘肽的代謝氧化應(yīng)激密切相關(guān)。
CMD 可誘導膠質(zhì)瘤細胞發(fā)生鐵死亡
研究首先進行了對體外培養(yǎng)的腦膠質(zhì)瘤細胞進行了試驗。藥物 RSL3 為谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX-4）的抑制劑，研究發(fā)現(xiàn) RSL3 對 5 種類型膠質(zhì)瘤細胞系的活性均呈現(xiàn)出劑量依賴性敏感性，RSL3 劑量越高膠質(zhì)瘤細胞活性越低（上圖 a），加入鐵死亡抑制劑 FER-1 可抑制 RSL3 作用，恢復保持瘤細胞活性（上圖 b+c 土黃色），而 RSL3 聯(lián)合半胱氨酸和蛋氨酸剝奪（CMD）可增強 RSL3 作用（上圖 b 藍色+c 黑色）。因而體外研究表明，谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX-4）能抑制腦膠質(zhì)瘤細胞活性，其作用機制通過鐵死亡發(fā)揮作用，而半胱氨酸和蛋氨酸剝奪（CMD）后能增強 RSL3 對腫瘤細胞的抑制作用。通過對 MG1 和 MG3 2 種類型腦膠質(zhì)瘤小鼠經(jīng) CMD 處理 24 小時后 1000 多種代謝產(chǎn)物分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸/蛋氨酸代謝、甘氨酸-絲氨酸-脯氨酸代謝、?；撬?次牛磺酸代謝、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代謝和硒化合物代謝受到 CMD 的顯著影響（p＜0.05）；代謝物調(diào)查顯示氧化和還原型谷胱甘肽均有減少（p＜0.05）。對 MG3 腦瘤細胞小鼠經(jīng) CMD 處理 48 h 時檢測發(fā)現(xiàn) CMD 顯著降低次?；撬?、甲硫氨酸的濃度，在 24 小時觀察到谷氨酸降低，在 48 小時觀察到氧化還原型谷胱甘肽、谷氨酸和次?；撬??；撬峤档停嚓P(guān)氨基酸和代謝物顯著增加。小鼠的動物實驗首先分兩組，小鼠在 MG3 腦膠質(zhì)瘤細胞注入移植后的 7 天，分別選擇對照組飲食（0.43% w/w 蛋氨酸，0.40% w/w 胱氨酸）和 CMD 飲食（0.15%w/w 蛋氨酸，0% w/w 胱氨酸），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然 CMD 的飲食導致小鼠的體重減輕有顯著影響，但 CMD 小鼠的生存率（OS）顯著優(yōu)于對照組（上圖 b）。接下來測試的 CMD 飲食與 RSL3 治療的協(xié)同作用將小鼠分為 4 組：對照組飲食（0.43% w/w 蛋氨酸，0.40% w/w 胱氨酸）±RSL3 治療和 CMD 飲食（0.15%w/w 蛋氨酸，0% w/w 胱氨酸）±RSL3 治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMD+RSL3 治療組生存時間最長并顯著優(yōu)于對照組，RSL3 治療組次之，CMD 飲食第三，對照飲食組生存最差（上圖 c 和 d）。繼續(xù)對實驗小鼠進行脂質(zhì)組、代謝組和蛋白質(zhì)組的變化分析，CMD 飲食后，包括乙酰甲硫氨酸，腺苷同型半胱氨酸，半胱氨酸，氧化谷胱甘肽和甲硫氨酸在內(nèi)的多種代謝物在腫瘤體積中的濃度降低。甲硫氨酸在第 2 天呈下降趨勢，在第 4 天顯著下降，而氧化型谷胱甘肽雖在 CMD 的第 2 天顯示下降，但在第 4 天這種差異變化縮小，這提示小鼠體內(nèi)可能存在代償機制。CMD 飲食或?qū)φ诊嬍车拇x物分析顯示，次?；撬岷脱趸?總谷胱甘肽水平下降，半胱甘氨酸水平下降。定量代謝物途徑分析顯示?；撬?次牛磺酸代謝、谷胱甘肽代謝、精氨酸代謝、三羧酸循環(huán)和脂肪酸延伸/降解的顯著改變（p < 0.10）。蛋白組學分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CMD 組中富集的其他基因/蛋白質(zhì)組并影響了免疫抑制。體外培養(yǎng)基和小鼠實驗證實，限制半胱氨酸和甲硫氨酸的攝入（半胱氨酸和蛋氨酸剝奪 CMD）通過鐵死亡機制發(fā)揮抗腫瘤作用，CMD 影響腦膠質(zhì)瘤的活性并延長腦膠質(zhì)瘤小鼠生存，這種飲食方式還能增強 GPX-4 抑制劑抗腫瘤效果。但 CMD 飲食抑制了免疫并對小鼠體重減輕產(chǎn)生顯著影響，因而其安全性問題還需進一步探索。Upadhyayula PS, Higgins DM, Mela A, Banu M, Dovas A, Zandkarimi F, Patel P, Mahajan A, Humala N, Nguyen TTT, Chaudhary KR, Liao L, Argenziano M, Sudhakar T, Sperring CP, Shapiro BL, Ahmed ER, Kinslow C, Ye LF, Siegelin MD, Cheng S, Soni R, Bruce JN, Stockwell BR, Canoll P. Dietary restriction of cysteine and methionine sensitizes gliomas to ferroptosis and induces alterations in energetic metabolism. Nat Commun. 2023 Mar 2;14(1):1187. doi: 10.1038/s41467-023-36630-w. PMID: 36864031; PMCID: PMC9981683.
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