細胞有很多種死亡方式，包括凋亡、自噬和壞死。近年來，“鐵死亡”（ferroptosis）作為一種新的細胞壞死方式逐漸進入了人們的眼簾。不同于通常的細胞壞死，鐵死亡是一種受調控的壞死過程。
鐵死亡是由于膜脂修復酶——谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）失效，造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的積累所致，而這一積累過程需要鐵離子的參與。多種物質和外界條件可引發(fā)鐵死亡。小分子erastin通過抑制質膜上的胱氨酸-谷氨酸交換體，降低了細胞對胱氨酸的獲取，使得GPX4的底物——谷胱甘肽合成受阻，進而引發(fā)膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外，另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發(fā)鐵死亡。當GPX4基因被敲除后，小鼠會因出現(xiàn)腎衰竭而死亡。
鐵死亡與腫瘤抑制、神經(jīng)元退化、抗病毒免疫反應和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過程有關。站在藥物研發(fā)的角度，我們可以促進鐵死亡，以清除有害的癌細胞、病毒感染的細胞等；或者抑制鐵死亡，以保護健康細胞。當然，這一切可能的治療思路都需建立在對鐵死亡機理的理解上。
最近，德國亥姆霍茲慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）的科學家們發(fā)現(xiàn)了鐵死亡發(fā)生過程中的一個關鍵蛋白——ACSL4，并且找到了能夠有效抑制鐵死亡過程的小分子抑制劑。他們的成果發(fā)表在近期的《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。
研究人員首先以小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）為實驗對象，發(fā)現(xiàn)當ACSL4基因被敲除后，上述細胞在RSL3的誘導下便不會再發(fā)生鐵死亡。ACSL4是長鏈脂酰CoA合成酶（ACSL）家族的一員，在體內催化合成脂酰CoA，作為脂肪酸分解代謝的第一步反應。不同于ACSL4，在MEF中敲除ACSL家族的其他酶并不會引起鐵死亡。
ACSL4在功能上有什么特別之處呢？原來，ACSL4將長鏈多不飽和脂肪酸活化，以參與膜磷脂的合成。其中，ACSL4能將花生四烯酸和腎上腺酸分別合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，以使其參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負電膜磷脂的合成，成為其一部分。這些膜上的長鏈多不飽和脂肪酸常?？杀谎趸貏e是在RSL3等因素的誘導下，從而引發(fā)細胞的鐵死亡。
研究者指出，ACSL4就是通過參與合成這些易被氧化的膜磷脂而成為引發(fā)鐵死亡的必需組分之一，使得細胞對RSL3等誘導因素敏感。ACSL4的這一角色不僅在MEF得到支持，而且在三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-157中得到進一步證實。這種乳腺癌細胞中有著較高水平的ACSL4，因此對RSL3十分敏感，而當ACSL4被敲除后，便不會因RSL3的誘導而發(fā)生鐵死亡。
“這是一個十分有趣的結果，ACSL4可作為預測細胞是否可啟動鐵死亡程序的一個指標，” 文章的通訊作者José Pedro Friedmann Angeli博士說道。
因此，如果能抑制ACSL4，便可能保護細胞免受鐵死亡。幸運的是，人們之前已發(fā)現(xiàn)了ACSL4的選擇性抑制劑——噻唑烷二酮（thiazolidinedione）類物質，一類二型糖尿病藥物。研究者發(fā)現(xiàn)，rosiglitazone、pioglitazone和troglitazone三種噻唑烷二酮類物質均能保護ACSL4基因被敲除的MEF細胞，使其在RSL3誘導下不會出現(xiàn)膜脂氧化和鐵死亡，并且還能顯著延長ACSL4基因敲除小鼠的生存期。其中，troglitazone的效果最明顯。
“我們揭示了ACSL4酶在細胞死亡中的重要作用，這提示著一套全新的治療思路，即可通過抑制細胞鐵死亡用于神經(jīng)退行性疾病的治療，以及通過激發(fā)細胞鐵死亡以用于某些癌癥的治療，”文章的另一位通訊作者Marcus Conrad博士表示：“某些用標準化療難以對付的腫瘤可能適合于接受激發(fā)鐵死亡的療法?！?/p>
[1] ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition
[2] Ferroptosis: Death by Lipid Peroxidation
[3] Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice
[4] The role of iron and reactive oxygen species in cell death
[5] How cells die by ferroptosis
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