骨關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)軟骨變性、軟骨下骨贅形成的慢性退行性疾病，關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)受限是其常見(jiàn)癥狀。在早中期的骨關(guān)節(jié)炎患者，臨床常采用藥物治療以緩解相關(guān)癥狀。目前骨關(guān)節(jié)炎的治療藥物有非甾體類藥物，解熱鎮(zhèn)痛藥，改善病情藥，營(yíng)養(yǎng)類藥物等等，不一而足。姜黃素的出現(xiàn)引起了科研人員的廣泛興趣，大量的研究證明，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗癌等多方面藥理作用。所謂姜黃素(curcumin)是指從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金的干燥根莖中提取的一種多酚類物質(zhì)，通常認(rèn)為它是姜黃中的最有效成分,在大多數(shù)姜黃制劑中含有3%-6%，在中醫(yī)和印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，它早已被用于抗炎治療。近年來(lái)它對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用和機(jī)制的研究也愈發(fā)深入。文章將對(duì)姜黃素與骨關(guān)節(jié)炎的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 姜黃素在保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨及抑制骨關(guān)節(jié)炎的作用及相關(guān)機(jī)制 姜黃素能抗氧化 骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的退化是由于一系列的機(jī)械因素、炎性介質(zhì)、生化因素，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧等共同作用導(dǎo)致的。姜黃素在體外已被證明是一種有效地活性氧清除劑和活性氮提供劑。Benqmark認(rèn)為姜黃素抗氧化效應(yīng)強(qiáng)于常規(guī)維生素。姜黃素的很多功能基團(tuán)都具有抗氧化作用。 Priyadarsini等指出酚基團(tuán)對(duì)于姜黃素清除氧自由基是必要的，甲氧基的存在進(jìn)一步的增加其抗氧化活性。有人認(rèn)為，姜黃素在體內(nèi)外可以清除自由基，其原因是通過(guò)抑制炎癥相關(guān)的酶比如基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性，或者增強(qiáng)谷胱甘肽的合成實(shí)現(xiàn)抗氧化作用的。在骨關(guān)節(jié)炎的病理和進(jìn)展中，主要的活性氧物質(zhì)為一氧化氮、過(guò)氧硝酸鹽、超氧化物陰離子。這些因素不僅是參與軟骨細(xì)胞凋亡的有毒物質(zhì)，而且是細(xì)胞代謝重要的信號(hào)分子。通過(guò)抑制氧化作用的酶，清除自由基，螯合金屬離子，完成抗氧化作用。此外姜黃素的抗氧化活性還與其能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增加超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化酶等的活性有關(guān)。Yang等實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)，姜黃素通過(guò)增加超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的活性，并同時(shí)降低丙二醛的含量來(lái)完成抗氧化作用，見(jiàn)圖2。 姜黃素可抗分解代謝 研究表明，白細(xì)胞介素1β下調(diào)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原的表達(dá)，這一過(guò)程能夠被姜黃素逆轉(zhuǎn)。除了對(duì)Ⅱ型膠原的作用外，姜黃素還能逆轉(zhuǎn)白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的整合素β1的下調(diào)。來(lái)自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞培養(yǎng)研究表明巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)上調(diào)了編碼基質(zhì)金屬蛋白酶的信使RNA，這一過(guò)程可以被姜黃素抑制。細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6超家族成員抑瘤素M(OSM)在骨關(guān)節(jié)炎患者中升高，與白細(xì)胞介素1β一起通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)軟骨退變。姜黃素能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子kB的激活和核易位來(lái)抑制白細(xì)胞介素1β和抑瘤素M誘導(dǎo)的人軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶13等基因的表達(dá)。 Mathy-Hartert等揭示了高生物利用度的姜黃素通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶3從而對(duì)抗軟骨細(xì)胞的分解，但卻不能改變蛋白多糖的產(chǎn)生。新研究表明，姜黃素能抑制聚蛋白多糖酶5(ADAMTS-5)對(duì)蛋白多糖的降解，從而保護(hù)體外軟骨細(xì)胞。以上研究均說(shuō)明了姜黃素通過(guò)其抗分解代謝的功能，完成了對(duì)軟骨細(xì)胞或者骨關(guān)節(jié)炎組織的保護(hù)作用。 姜黃素可抑制炎癥 異常的花生四烯酸代謝發(fā)生在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，姜黃素能從幾個(gè)角度來(lái)調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝。它抑制細(xì)胞產(chǎn)生胞漿磷脂酶A2(cPLA2)、環(huán)氧合酶2、脂氧合酶(5-LOX)，是因?yàn)榭梢灾苯右种浦鹾厦傅拇呋钚裕柚拱麧{磷脂酶A2的磷酸化和抑制環(huán)氧合酶2的表達(dá)和催化活性(雖然很微弱)。轉(zhuǎn)錄因子核因子kB增強(qiáng)了環(huán)氧合酶2基因和其他促炎基因如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的轉(zhuǎn)錄，在軟骨細(xì)胞中姜黃素能抑制依賴核因子kB轉(zhuǎn)錄因子的環(huán)氧合酶2基因和其他促炎基因的轉(zhuǎn)錄。 另外，動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)姜黃素能抑制環(huán)氧合酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)姜黃素能夠通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)阻止兔軟骨細(xì)胞糖基化終末產(chǎn)物(AGEs）)的激活并且能通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞活性氧和核因子KB的激活來(lái)阻止腫瘤壞死因子α和基質(zhì)金屬蛋白酶13的糖基化終末產(chǎn)物的上調(diào)。姜黃素能抑制中性粒細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，這被認(rèn)為是它治療關(guān)節(jié)炎的機(jī)制。 許多人都證實(shí)了姜黃素治療骨關(guān)節(jié)炎的潛力，Arora等認(rèn)為固體脂質(zhì)納米微粒搭載的姜黃素能通過(guò)減少炎癥反應(yīng)有效緩解關(guān)節(jié)炎大鼠的癥狀。Moon等的數(shù)據(jù)也顯示，姜黃素能夠顯著減弱CIA小鼠的腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β的產(chǎn)生，并通過(guò)增加環(huán)氧合酶2的表達(dá)來(lái)阻斷前列腺素E2的產(chǎn)生。Buhrmann的實(shí)驗(yàn)闡明了姜黃素作為轉(zhuǎn)錄因子核因子kB的抑制劑，能保護(hù)間充質(zhì)干細(xì)胞免受促炎癥因子的損害，從而為間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨形成創(chuàng)造了穩(wěn)定的微環(huán)境，見(jiàn)圖3。這項(xiàng)研究結(jié)果將有助于在體外刺激軟骨再生，為下一步治療骨關(guān)節(jié)炎奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 姜黃素的抗凋亡現(xiàn)象 有學(xué)者驗(yàn)證了姜黃素保護(hù)白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的凋亡軟骨細(xì)胞，透射電子顯微鏡觀察到白細(xì)胞介素1β作用軟骨細(xì)胞后，軟骨細(xì)胞出現(xiàn)了早期退行性的變化，而姜黃素試驗(yàn)組逆轉(zhuǎn)了該現(xiàn)象。Csaki等證實(shí)了姜黃素能夠抵消掉白細(xì)胞介素1β對(duì)軟骨細(xì)胞的毒性，它改變了由于白細(xì)胞介素1β導(dǎo)致的線粒體腫脹和凋亡，減少了白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡的特征。與此同時(shí)，它增強(qiáng)了抗凋亡因子(Bcl-2，Bcl-xL，TRAF1)的作用，并抑制了促凋亡因子半胱天冬酶3(caspase-3)的作用，見(jiàn)圖4。Shakibaei等證實(shí)白細(xì)胞介素1β和MAPK信號(hào)通路的阻斷會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的凋亡，下調(diào)β1整合素受體和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Erk1/2)的表達(dá)，姜黃素能夠抑制這種現(xiàn)象。這些研究說(shuō)明了姜黃素對(duì)白細(xì)胞介素1β刺激的軟骨細(xì)胞有明顯抑制凋亡作用。 姜黃素修復(fù)骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究 關(guān)于姜黃素的臨床相關(guān)試驗(yàn)一直較偏少，最早的臨床試驗(yàn)來(lái)自于Kulkarni，結(jié)果顯示與安慰劑對(duì)照組相比，姜黃素組能改善患者的疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)度。最近有兩項(xiàng)臨床隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)揭示了姜黃素的功效，YasuakiNakagawa等披露在治療8周后，姜黃素組的膝關(guān)節(jié)疼痛目測(cè)類比評(píng)分明顯低于安慰劑組，見(jiàn)圖5；姜黃素組明顯比安慰劑組降低了患者對(duì)塞來(lái)昔布的依賴，而且在治療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)姜黃素的明顯不良反應(yīng)。 Panahi等的數(shù)據(jù)顯示姜黃素組在骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)、目測(cè)類比評(píng)分、理奎森氏指數(shù)等方面較安慰劑對(duì)照組明顯降低，在疼痛、膝關(guān)節(jié)功能方面較安慰劑對(duì)照組明顯改善。近年來(lái)，又發(fā)現(xiàn)眾多姜黃素衍生物或混合物對(duì)治療骨關(guān)節(jié)炎有效。Appelboom等研究Flexofytol(姜黃素的提取物)在前6周能夠緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)靈活性并提高生活質(zhì)量。其中超過(guò)一半的人數(shù)不需要持續(xù)使用鎮(zhèn)痛和抗炎藥，提示Flexofytol(姜黃素提取物)能夠作為一種潛在的類營(yíng)養(yǎng)品提供給關(guān)節(jié)炎患者。另外，Belcaro等報(bào)道Meriva(一種姜黃素和大豆卵磷脂的混合物)對(duì)治療膝關(guān)節(jié)炎有效。Kuptinatsaikul等研究表明姜黃素在治療骨關(guān)節(jié)炎患者和布洛芬一樣有效，比布洛芬的胃腸道副作用少。 姜黃素的毒副作用 很多學(xué)者關(guān)于姜黃素在體外的毒性和有效性存在矛盾，Clutterbuck等的結(jié)果顯示，用濃度大于25μmol/L的姜黃素處理單層軟骨細(xì)胞48h或5d，會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡，見(jiàn)圖6。之前他的結(jié)果也說(shuō)明高濃度姜黃素能抑制體外培養(yǎng)的組織塊釋放糖胺聚糖，從而抑制軟骨細(xì)胞的增殖。其實(shí)，姜黃素的細(xì)胞毒性作用早在癌癥的有關(guān)研究中就被觀察到了，這可能是與細(xì)胞色素C的釋放和半胱天冬酶(caspase)的激活有關(guān)。Toegel[50]的實(shí)驗(yàn)支持了這一點(diǎn)，濃度為50μmol/L姜黃素被證實(shí)降低了永生化軟骨細(xì)胞系的生存能力。但在軟骨組織培養(yǎng)中，用濃度為100μmol/L的姜黃素培養(yǎng)組織塊5d才會(huì)觀察到其毒性作用。這可能是因?yàn)闆](méi)有細(xì)胞外基質(zhì)的保護(hù)，單層軟骨細(xì)胞直接被暴露，從而易受環(huán)境干擾和影響。 展望Prospects 一直以來(lái)，植物來(lái)源的藥物很受研究者重視。姜黃素作為一種具有代表性的植物來(lái)源藥物，相對(duì)于非類固醇類抗炎藥物，有明顯抗炎抗氧化作用且沒(méi)有胃腸道等不良反應(yīng)，這說(shuō)明它可能成為非類固醇抗炎藥物的替代品。姜黃素有廣泛的藥理活性和生物作用，但其水中溶解度小，口服難吸收，在腸道吸收過(guò)程中易轉(zhuǎn)化，降低了生物利用度，限制了其應(yīng)用。進(jìn)一步要解決的是姜黃素的生物利用度問(wèn)題，聯(lián)合用藥是提高姜黃素生物利用度的一種途徑，姜黃素與槲皮素聯(lián)合應(yīng)用能大大提高單獨(dú)使用姜黃素時(shí)的生物利用度，縮短達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間。另外，改變給藥途徑或者將姜黃素載入脂質(zhì)體等新型載體，亦能有效提高生物利用度。 雖然姜黃素已進(jìn)入臨床用藥階段，但仍然缺乏大樣本長(zhǎng)期的臨床前瞻性研究數(shù)據(jù)來(lái)支持姜黃素對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有效這一論斷。相信隨著研究的不斷深入和發(fā)展，姜黃素在治療骨關(guān)節(jié)炎方面會(huì)有很大前景。 來(lái)源：中國(guó)組織工程研究2015年第19卷第2期 姜黃素保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨抑制骨關(guān)節(jié)炎的作用和機(jī)制 |
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