骨關(guān)節(jié)炎(OA)是以關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨硬化,骨贅形成并伴有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形及活動(dòng)障礙的慢性退行性關(guān)節(jié)病,且多發(fā)于膝、髖等負(fù)重關(guān)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界骨關(guān)節(jié)炎患病率約為15%,其中50歲以上老年人群的發(fā)病率達(dá)到50%,最終致殘率高達(dá)53%。我國(guó)流行病調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)40歲以上人群膝、手、頸、腰關(guān)節(jié)炎的總患病率則高達(dá)46.3%。關(guān)節(jié)功能的喪失及致殘不僅嚴(yán)重影響老年人群的生活質(zhì)量還加重家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),有效預(yù)防該病已成為國(guó)內(nèi)外重大的公共衛(wèi)生問題。
骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病與衰老軟骨細(xì)胞的累積導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成降解平衡失調(diào)、關(guān)節(jié)軟骨組織的分解退變、關(guān)節(jié)內(nèi)持續(xù)病理性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。臨床骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞常會(huì)出現(xiàn)衰老現(xiàn)象,且該現(xiàn)象隨著關(guān)節(jié)軟骨組織退變的嚴(yán)重程度越發(fā)明顯。軟骨細(xì)胞衰老在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用,因此延緩或清除衰老軟骨細(xì)胞有可能抑制骨關(guān)節(jié)炎的炎性反應(yīng),保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨組織的完整性,改善骨關(guān)節(jié)炎的病理變化,緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛。
1. 軟骨細(xì)胞衰老的相關(guān)研究
軟骨細(xì)胞作為軟骨唯一的細(xì)胞類型,衰老不可避免。細(xì)胞衰老常由某些復(fù)雜因素觸發(fā),例如端??s短、基因組損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng),此外絲裂原和增殖相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)等激活下游與衰老相關(guān)的p53、p16、p53/p16非依賴性信號(hào)通路,調(diào)控正常細(xì)胞向衰老相關(guān)的分泌表型轉(zhuǎn)化,直至停滯在不可逆性的衰老狀態(tài)。細(xì)胞衰老是細(xì)胞隨著時(shí)間的推移,其增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退的正常變化過程,但在關(guān)節(jié)內(nèi)由于軟骨細(xì)胞受外來持續(xù)性機(jī)械壓力和內(nèi)在低氧、低pH值和高滲透壓等微環(huán)境的影響更容易發(fā)生衰老。軟骨細(xì)胞一旦發(fā)生衰老,則表現(xiàn)出相應(yīng)的衰老特征:半乳糖甘酶表達(dá)升高,端粒酶縮短,炎性衰老等。
1.1 衰老相關(guān)半乳糖甘酶升高
衰老相關(guān)半乳糖甘酶(senescence-associated-galactosidase,SA--Gal)是目前鑒別細(xì)胞衰老特異性最強(qiáng)的標(biāo)志物,因此可以通過檢測(cè)SA--Gal的表達(dá)分析軟骨細(xì)胞衰老與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性。li等研究發(fā)現(xiàn)正常關(guān)節(jié)軟骨中未見SA--Gal表達(dá),而在骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨中則表達(dá)升高,并且隨著SA--Gal表達(dá)升高,軟骨退變程度越發(fā)嚴(yán)重。同時(shí),Gao等研究也證實(shí)關(guān)節(jié)軟骨中SA--Gal表達(dá)與骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),衰老軟骨細(xì)胞陽性率的增加降低軟骨的修復(fù)能力,加重軟骨退變,促使骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率增高。
1.2 端粒長(zhǎng)度縮短
端粒長(zhǎng)度是人類細(xì)胞特異性的衰老生物學(xué)標(biāo)志。人體細(xì)胞端粒長(zhǎng)度因年齡增長(zhǎng)而短縮,若縮短到臨界水平時(shí)觸發(fā)DNA損傷和氧化應(yīng)激反應(yīng),細(xì)胞周期停滯進(jìn)入衰老狀態(tài)。端粒酶的長(zhǎng)度調(diào)節(jié)主要是通過端粒酶維持,年齡越小端粒越長(zhǎng),端粒酶的活性就越高,軟骨細(xì)胞修復(fù)能力強(qiáng),細(xì)胞衰老就慢。研究發(fā)現(xiàn)大量端粒縮短導(dǎo)致軟骨細(xì)胞衰老并加重骨關(guān)節(jié)炎病理改變。
1.3 炎性衰老
炎性衰老決定機(jī)體衰老進(jìn)程速率,與帕金森病、動(dòng)脈粥樣硬化、Ⅱ型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等多種老年慢性炎癥疾病密切相關(guān)。隨著衰老發(fā)生,體內(nèi)免疫微環(huán)境系統(tǒng)功能失調(diào)紊亂,促炎和抗炎反應(yīng)失衡,引起病理性炎癥反應(yīng),誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。DNA損傷激活NF-B信號(hào)通路,產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)等促炎因子,促炎因子通過阻滯細(xì)胞周期和免疫細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)信號(hào)的傳導(dǎo)加速細(xì)胞衰老??傊ダ蠈?dǎo)致炎癥穩(wěn)態(tài)失衡,表現(xiàn)為過度的促炎反應(yīng),而炎癥又可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,兩者相互作用,加速機(jī)體衰老進(jìn)程。
2. 軟骨細(xì)胞衰老
參與骨關(guān)節(jié)炎病程進(jìn)展
衰老是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素,而軟骨細(xì)胞的衰老則與骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程密切相關(guān)。關(guān)節(jié)軟骨是一種淺藍(lán)色半透明,表面光滑潤(rùn)澤,附著在關(guān)節(jié)骨頭表面的高度分化結(jié)締組織,主要由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組成。
關(guān)節(jié)軟骨可減少關(guān)節(jié)摩擦,緩沖運(yùn)動(dòng)震蕩,具有良好的潤(rùn)滑和耐磨性能且不含血管、淋巴和神經(jīng),因而關(guān)節(jié)軟骨損傷后不易修復(fù)。骨關(guān)節(jié)炎主要集中在不易修復(fù)的關(guān)節(jié)軟骨中,在骨關(guān)節(jié)炎整個(gè)病理進(jìn)展中即使存在關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)和功能的修復(fù)現(xiàn)象,但關(guān)節(jié)軟骨的退行性變?nèi)哉贾鲗?dǎo),而其組織形態(tài)的病理改變則是骨關(guān)節(jié)炎病理過程中顯著的特征。隨著衰老及外在因素的影響,軟骨細(xì)胞衰老變性,軟骨細(xì)胞數(shù)量和有絲分裂活動(dòng)減少,應(yīng)力刺激能力和合成代謝能力下降,軟骨基質(zhì)有效成分分泌過少,不足以維持軟骨組織網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),導(dǎo)致軟骨組織的分解退變,成為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病起始的重要標(biāo)志。在骨關(guān)節(jié)炎早期,軟骨組織分解退變主要引起軟骨纖維化及關(guān)節(jié)軟骨表層斷裂等局灶性病理改變。隨著病程的進(jìn)展軟骨變性破壞區(qū)域逐步擴(kuò)大,軟骨負(fù)重區(qū)變薄、皸裂,軟骨面破碎、脫落消失,直至累及整個(gè)軟骨下骨。在骨關(guān)節(jié)炎晚期,殘留體內(nèi)的衰老軟骨細(xì)胞分泌免疫刺激因子,誘導(dǎo)低水平的炎癥,引發(fā)周圍滑膜組織病變?cè)錾?,加重炎性滲出和軟骨侵蝕,導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹疼痛。衰老軟骨細(xì)胞不僅是細(xì)胞衰老的附屬產(chǎn)物同時(shí)也是誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的重要因素,參與骨關(guān)節(jié)炎病程進(jìn)展。
3. 軟骨細(xì)胞衰老
誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究
3.1 復(fù)制性衰老相關(guān)分泌表型
衰老細(xì)胞分泌一些因子或釋放信號(hào)分子主動(dòng)改變周圍環(huán)境引起組織細(xì)胞發(fā)生衰老,這種現(xiàn)象稱為復(fù)制性衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)。衰老軟骨細(xì)胞表達(dá)的生長(zhǎng)因子、炎性因子和蛋白酶等分泌因子不僅改變軟骨組織局部微環(huán)境而且還依賴所處的生物環(huán)境誘導(dǎo)自身衰老,產(chǎn)生雙向調(diào)控的現(xiàn)象。Freund等在文獻(xiàn)中報(bào)道SASP在骨關(guān)節(jié)炎患者衰老軟骨細(xì)胞中有較高水平表達(dá),它們不僅導(dǎo)致機(jī)體慢性低度炎癥,還反作用于軟骨細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞外基質(zhì)加速它們的衰老進(jìn)程,并作為新的細(xì)胞衰老機(jī)制,產(chǎn)生病理性損害的惡性循環(huán),促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎惡化。
3.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)
軟骨細(xì)胞存在于低氧環(huán)境中,但軟骨細(xì)胞可產(chǎn)生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),病理狀態(tài)下ROS水平表達(dá)異常。ROS通過激活絲裂原活化蛋白激酶抑制軟骨細(xì)胞蛋白聚糖和II型膠原的合成聚集,破壞細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)域,加速軟骨組織的分解退化。此外ROS上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶,誘導(dǎo)一氧化氮合酶、IL-6、IL-1和TNF-α等炎癥因子的表達(dá),促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎炎性病理表現(xiàn)。TNF-α與IL-1不僅可以導(dǎo)致軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解,而且能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù),是骨關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程中導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞的兩種最重要的炎癥因子??傊?,過量的ROS會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生DNA損傷,端??s短,軟骨細(xì)胞衰老,細(xì)胞外基質(zhì)降解,軟骨破壞等一系列的現(xiàn)象。盡管目前對(duì)于軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激的分子機(jī)制尚未闡明,但氧化應(yīng)激所致的軟骨細(xì)胞衰老與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生確實(shí)存有因果關(guān)系。
3.3 自噬
自噬是細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)機(jī)制之一,與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。自噬是自噬體與溶酶體融合去除受損細(xì)胞器從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程。自噬可以在應(yīng)激和缺氧條件下促進(jìn)終末分化軟骨細(xì)胞的存活,延緩軟骨細(xì)胞衰老、關(guān)節(jié)軟骨退化和滑膜纖維化,在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮良性保護(hù)作用。
但是隨著關(guān)節(jié)退化和軟骨細(xì)胞衰老,軟骨細(xì)胞自噬水平逐漸降低。薛等研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可抑制mTOR(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路激活關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中的自噬延緩軟骨細(xì)胞衰老。Tokio等研究證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射雷帕霉素可抑制mTOR表達(dá),促進(jìn)小鼠軟骨細(xì)胞自噬,減輕骨關(guān)節(jié)炎的退變發(fā)展。
3.4 細(xì)胞外基質(zhì)退變
軟骨細(xì)胞外基質(zhì)為軟骨細(xì)胞提供屏障保護(hù)作用,抵御外界機(jī)械壓力,減輕外界各種因素對(duì)軟骨細(xì)胞的刺激損傷。軟骨細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨細(xì)胞相互作用,相互影響,共同維持關(guān)節(jié)軟骨的正常功能及軟骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。
隨著年齡的增長(zhǎng),關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)自身也會(huì)有衰老表征出現(xiàn):軟骨細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,結(jié)構(gòu)有效成分分泌合成減少,活性氧(ROS)的產(chǎn)生增加,軟骨伸長(zhǎng)強(qiáng)度降低等。該衰老表征可致軟骨水化減少,關(guān)節(jié)軟骨變薄,摩擦耐受力下降。此外,軟骨細(xì)胞衰老引發(fā)的細(xì)胞外基質(zhì)合成降解異常是關(guān)節(jié)軟骨退變的重要原因。II型膠原蛋白和蛋白聚糖作為關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的兩大主要成分,其合成降解失衡是關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)學(xué)改變的直接原因。軟骨細(xì)胞衰老使軟骨基質(zhì)中的II型膠原蛋白和蛋白聚糖合成水平下降,膠原交聯(lián)增加,聚合能力下降,含水量和抗疲勞能力下降,軟骨彈性降低,關(guān)節(jié)軟骨變薄。研究發(fā)現(xiàn)在炎癥狀態(tài)中,軟骨細(xì)胞試圖修復(fù)損傷的細(xì)胞外基質(zhì)而由于各種基質(zhì)金屬蛋白酶和炎性因子的作用,軟骨細(xì)胞外基質(zhì)過度降解,合成被抑制,隨后關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)排列錯(cuò)亂,關(guān)節(jié)表面摩擦增大,加劇軟骨退變。總之軟骨細(xì)胞衰老介導(dǎo)軟骨損傷,使軟骨基質(zhì)降解加劇,抑制合成修復(fù)能力,打破細(xì)胞外基質(zhì)合成降解的動(dòng)態(tài)平衡,加重骨關(guān)節(jié)炎的病情。
4. 小結(jié)
隨著時(shí)間的推移,軟骨細(xì)胞衰老是不可避免的,它引起的變化是不可逆轉(zhuǎn)的。衰老軟骨細(xì)胞可通過SASP、氧化應(yīng)激反應(yīng)和自噬等機(jī)制參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展,影響骨關(guān)節(jié)炎各期的病理表現(xiàn),同時(shí)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞與細(xì)胞外機(jī)制的相互影響打破軟骨正常的合成分解代謝平衡和軟骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變加劇,增加骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)率,因此推測(cè)軟骨細(xì)胞的衰老可能是誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵因素。軟骨細(xì)胞衰老與骨關(guān)節(jié)炎密切相關(guān),如果能夠明確軟骨細(xì)胞衰老誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制,那么抑制或清除衰老軟骨細(xì)胞將成為治療骨關(guān)節(jié)炎的新靶點(diǎn),有望防治骨關(guān)節(jié)炎。
來源:老年醫(yī)學(xué)與保健.2019,25(3):414-417.
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