來(lái)自法國(guó)巴黎 Avicenne 醫(yī)院 Dominique Valeyre 教授就進(jìn)展型肺結(jié)節(jié)病做了綜述，發(fā)表在 Curr Opin Pulm Med 雜志上。
簡(jiǎn)介
在西方國(guó)家，結(jié)節(jié)病的發(fā)病率和病死率主要與進(jìn)展型肺結(jié)節(jié)?。ˋPS）有關(guān)。最近完成的幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)給我們帶來(lái)了 APS 在病理學(xué)、臨床隨訪和預(yù)后等方面的重要進(jìn)展。
當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部纖維化和肺部囊性病變時(shí)，我們可以確診其發(fā)生了 APS，這一點(diǎn)對(duì)患者的肺功能，肺部的血流動(dòng)力學(xué)，更易感染慢性肺曲霉菌以及額外的細(xì)菌感染等多方面有不同的影響。
患者存在兩種主要的肺結(jié)節(jié)病纖維化類(lèi)型，對(duì)于肺部有不同的影響，分別是以造成近端肺血管的扭曲為主型以及“蜂窩肺”為主型。
得益于最新的病理學(xué)研究成果，我們對(duì)于 APS 的認(rèn)識(shí)極大的提高了，盡管其發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有被完全研究清楚?，F(xiàn)在可以有效的監(jiān)測(cè)患者疾病的進(jìn)展，更好的識(shí)別出處于急性加重期的患者。
APS 可以處于休眠或者活躍狀態(tài)，得益于 PEG-PET(脫氧葡萄糖全身代謝掃描) 檢查的幫助，我們可以更好的判斷 APS 的活躍度。另外，更加有效的預(yù)測(cè)方法也可以幫助我們預(yù)測(cè)患者的生存期。
有關(guān)治療的進(jìn)展主要集中于抗結(jié)節(jié)病治療和針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療兩方面。
本綜述旨在著眼于 APS 最新的進(jìn)展，尤其是在病理學(xué)、臨床研究和預(yù)后等方面。
進(jìn)展型肺結(jié)節(jié)病的病理學(xué)和病因?qū)W
進(jìn)展型肺結(jié)節(jié)病 CT 掃描的主要特征是伴隨著肺血管走形扭曲的密集纖維化和蜂窩肺。通常認(rèn)為其致病的原因是以非干酪樣肉芽腫為特征的免疫炎癥反應(yīng)。
纖維化的改變隨著肉芽腫一起沿著淋巴結(jié)的途徑分布。肉芽腫通常融合在一起，但是也可以因?yàn)槔w維化的改變而出現(xiàn)明顯的纖維薄層分隔，最終形成完全的纖維化和透明化而失去典型的診斷學(xué)特征。
然而，有報(bào)道稱 9 例晚期患者中依然有7例可以看出明顯的特征。這些患者病灶呈現(xiàn)明顯的增殖，肉芽腫相互聚集在肺門(mén)和肺實(shí)質(zhì)上形成大的團(tuán)塊，肺部因?yàn)闄C(jī)械牽拉而逐漸呈現(xiàn)纖維化改變。
支氣管血管周?chē)g質(zhì)的纖維化與肉芽腫的分布一致，導(dǎo)致支氣管扭曲并產(chǎn)生牽拉性支擴(kuò)和支氣管走形的改變。
蜂窩肺是最常見(jiàn)到的改變。這與確診 IPF 和尋常間質(zhì)性肺炎（UIP）的改變類(lèi)似，因此在纖維化肺結(jié)節(jié)病中非常關(guān)鍵。
Shigemitsu 等報(bào)道了 7 例因?yàn)榻Y(jié)節(jié)病進(jìn)行肺移植的患者。發(fā)現(xiàn)典型的晚期肺結(jié)節(jié)病改變通常包括有纖維變性的肉芽腫和沿著肺血管束分布的地圖樣肺纖維化，其中 3 例患者沒(méi)有明顯的間質(zhì)性肺炎改變。其余 4 例患者存在輕至重度的間質(zhì)性肺炎改變，兩例患者的特征與 UIP 類(lèi)似。
沒(méi)有間質(zhì)性肺炎的患者從患病到肺移植的時(shí)間間隔最長(zhǎng)。與此相反，最近 XU 等報(bào)道了另一組肺移植患者，共 9 例。
肺實(shí)質(zhì)中均可以觀察到肉芽腫改變，其中 4 例患者為活躍的肉芽腫性病變，其余 5 例患者的纖維變性肉芽腫改變局限于小的巨噬細(xì)胞簇中，伴有少量淋巴細(xì)胞嵌入到纖維瘢痕里面。
3 例患者出現(xiàn)以蜂窩肺為特點(diǎn)的纖維化改變，然而，以中心病變?yōu)橹鞯幕颊呖梢杂^察到大的囊泡形成，這一點(diǎn)和 UIP 特征的胸膜下蜂窩肺改變明顯不同。
另外，6 例患者間質(zhì)纖維化的區(qū)域以非特異性間質(zhì)肺炎改變?yōu)橹?。這些觀察到的病變類(lèi)型和 UIP 與 IPF 明顯不同，提示 IPF 和結(jié)節(jié)病是兩種區(qū)別明顯的晚期肺部病變。
Tachibana 等報(bào)道了一例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的結(jié)節(jié)病患者，最終死于典型的 UIP 急性發(fā)作，然而尸檢卻發(fā)現(xiàn)患者病變更像復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)病和 IPF，而不是結(jié)節(jié)病誘發(fā)的 UIP。
這些報(bào)道均提示我們除了蜂窩肺本身，結(jié)節(jié)病和 IPF 在造成牽拉損傷的機(jī)制上有共同之處。UIP 是 IPF 而不是 APS 的病理基礎(chǔ)，況且 UIP 在大多數(shù)病例中并不起到關(guān)鍵性作用。在對(duì)穩(wěn)定的伴有蜂窩肺的 APS 患者長(zhǎng)期臨床觀察中也證實(shí)了這一點(diǎn)。
如 Patterson 和 Strek 所表述的那樣，結(jié)節(jié)病發(fā)生肺纖維化的機(jī)制目前還不甚清楚。有證據(jù)表明，肺泡炎的發(fā)生要先于肉芽腫，并且在發(fā)生纖維化的肺結(jié)節(jié)病患者中扮演著重要角色。
在一項(xiàng)觀察研究中 16 例肺移植患者有 10 例出現(xiàn)了間質(zhì)性肺樣的改變，15 例患者通過(guò)經(jīng)支氣管鏡肺活檢進(jìn)行了基因集分析（8 例為活躍的自限性病變，7 例為活躍的進(jìn)展型肺結(jié)節(jié)病），這提示慢性炎癥可能是進(jìn)展型肺纖維化改變的關(guān)鍵因素。
有纖維化肺結(jié)節(jié)病的患者自身免疫反應(yīng)更為強(qiáng)烈，持續(xù)的 T 細(xì)胞反應(yīng)更像是過(guò)敏性肺泡炎而不是 IPF。
許多的病理生理學(xué)機(jī)制都可能和結(jié)節(jié)病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。比如，無(wú)法下調(diào)炎癥反應(yīng)過(guò)程，Th1 向 Th2 轉(zhuǎn)化，TGF-β不同亞型所發(fā)揮的作用等尤其相關(guān)。在肺泡巨噬細(xì)胞中觀察到 M1 向 M2 的轉(zhuǎn)化，可產(chǎn)生 TGF-β和 CCL-18 與這一假說(shuō)相符合。
結(jié)論是關(guān)于 APS 的病理學(xué)研究很少，無(wú)法觀察到清晰、完整的組織學(xué)變化，因此很難推斷出發(fā)生纖維化的不同機(jī)制。
臨床表現(xiàn)
75% 的結(jié)節(jié)病患者通常需要隨訪很長(zhǎng)一段時(shí)間（6 年）才會(huì)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為 APS，剩余的 25% 患者通常是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)而確診。APS 確診的平均年齡是 48 歲。
最初的臨床表現(xiàn)包括：呼吸困難（80%），慢性咳嗽（50%），咳痰（20%），咯血（3%），另外有極少的患者是因?yàn)榕既惑w檢發(fā)現(xiàn)的。
患者出現(xiàn)爆裂音、喘鳴音和杵狀指的發(fā)生率分別為 28%，6%，6%。長(zhǎng)期以來(lái)胸片出現(xiàn) 4 期表現(xiàn)是確診 APS 的基石?？墒怯捎诿舾行蕴?，而且同一張胸片不同醫(yī)師之間的判讀差異太大，現(xiàn)在更傾向于使用 CT 來(lái)進(jìn)行分期。
APS 的 CT 表現(xiàn)包括自肺門(mén)向外發(fā)散的線狀斑片影，肺門(mén)的位置異常，肺容積縮小，尤其是上葉的后段可以出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張和小葉間隔變型。
最典型的 CT 變現(xiàn)，大約可以在一半以上的病人中見(jiàn)到，包括中央型支氣管血管扭曲，伴或者不伴有兩側(cè)上葉的團(tuán)塊影，通常會(huì)導(dǎo)致氣流受限。
蜂窩肺這一特征性表現(xiàn)可以在 30% 的患者上見(jiàn)到，與 UIP 不同，APS 的病變以上葉和肺門(mén)周?chē)鸀橹鳎⑶矣行纬筛笾睆侥仪坏内厔?shì)，導(dǎo)致嚴(yán)重的限制性通氣功能障礙和肺一氧化碳彌散能力（DLCO）受損。
這些影像學(xué)表現(xiàn)并不重疊，提示可能是由于不同的病因?qū)е碌?。纖維化的征象可以單獨(dú)出現(xiàn)或者伴隨著持續(xù)存在的肺部小結(jié)節(jié)一起，同時(shí)肺門(mén)腫塊也許是由纖維化、肉芽腫或者兩者共同作用導(dǎo)致的。
85% 的 APS 患者進(jìn)行 PDG-PET 掃描可以發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性的肺部炎性病變。CT 掃描上出現(xiàn)的空腔多是纖維囊性病變形成的。CT 可以測(cè)量肺動(dòng)脈的直徑，盡管這不是預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈壓力的精確指標(biāo)。
增強(qiáng) CT 掃描可以提供肺動(dòng)靜脈扭曲的證據(jù)以及診斷肺栓塞。這有助于我們判斷肺動(dòng)脈高壓出現(xiàn)的機(jī)制，比如腫大的淋巴結(jié)壓迫中央肺血管，或者肺血管栓塞導(dǎo)致肺動(dòng)脈擴(kuò)張，伴隨有廣泛的小葉間隔扭曲、增厚，有時(shí)候還會(huì)出現(xiàn)磨玻璃影。
CT 是診斷慢性肺曲菌感染最有效的手段，因?yàn)榇蠖鄶?shù)曲菌球都比較單一，很少有慢性壞死性肺曲菌病，其典型特征為一團(tuán)塊樣軟組織密度影，通常位于上肺的厚壁空洞內(nèi)，可以活動(dòng)，伴或不伴有新月征以及鄰近的胸膜增厚。
APS 患者中很少有肺功能和 DLCO 正常的，2/3 的患者表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，1/3 表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，20% 的患者為混合性通氣功能障礙，90% 的患者 DLCO 下降?；颊叻喂δ艿那闆r與 CT 改變相符合。
心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可以闡明患者出現(xiàn)呼吸困難的機(jī)制。通氣功能受損是其運(yùn)動(dòng)耐量下降的主要因素，而動(dòng)脈肺泡氧分壓的差異與 DLCO 減少有關(guān)。
心臟超聲可以幫助我們發(fā)現(xiàn)患者是否有左心功能不全或者肺動(dòng)脈高壓，但是通常不夠精確。只有右心動(dòng)脈導(dǎo)管可以確診肺動(dòng)脈高壓，以及判斷患者是否存在潛在的左心功能不全。
患者發(fā)生毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制包括末端毛細(xì)血管床的破壞，低氧血癥，靜脈端的特異性血管病變，局部血管活性增加，肺血管受到外來(lái)壓迫，以及門(mén)脈高壓。
38%對(duì)藥物治療呼吸困難癥狀改善不明顯的患者存在有肺動(dòng)脈高壓。另外，氧需求量增加，氧飽和度的動(dòng)態(tài)變化以及 DLCO 不成比例的減少都可以觸發(fā)肺動(dòng)脈高壓。
對(duì)于判斷患者是否存在慢性肺曲菌感染或者額外的細(xì)菌感染，可以做對(duì)痰、或者經(jīng)支氣管鏡獲取的標(biāo)本的微生物檢驗(yàn)，或者血清學(xué)檢查。血清生物標(biāo)志物的活性通常是增加的。
臨床過(guò)程和預(yù)后
對(duì)患者肺功能和胸片做長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)能夠提供關(guān)于其預(yù)后的有用信息，并且有助于我們發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展和評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。仔細(xì)評(píng)估患者既往胸片了解其病情變化，比閱讀一次反應(yīng)病情加重的胸片更重要。
另外，連續(xù)的肺功能監(jiān)測(cè)，尤其是用力肺活量（FVC）這一指標(biāo)，是反應(yīng)患者病情最可靠的工具，與連續(xù) CT 觀察所反應(yīng)的形態(tài)學(xué)變化一致，這一點(diǎn)上胸片的價(jià)值不大。
聯(lián)合胸片和 DLCO 以及肺通氣功能，與單用肺通氣功能比較，在評(píng)估病情方面優(yōu)勢(shì)不明顯。然而，當(dāng)患者出現(xiàn)病情惡化時(shí)，胸片作為了解其機(jī)制的手段還是不可缺少的。
根據(jù)一項(xiàng)最近的研究，APS 患者急性加重很頻繁，大約每年會(huì)發(fā)生 3 次，通常與結(jié)節(jié)病爆發(fā)，額外的細(xì)菌感染（尤其是對(duì)于有支氣管擴(kuò)張的患者），支氣管痙攣或者其他原因引起。
肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展很慢，曲菌感染時(shí)患者會(huì)有咯血，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)大面積的左心功能不全或者肺栓塞。很大一部分患者對(duì)治療的反應(yīng)良好或者至少可以使病情穩(wěn)定。
如果出現(xiàn)難治性肺動(dòng)脈高壓、慢性呼吸困難以及大量的咯血，患者的生存率就會(huì)下降，發(fā)生意外的風(fēng)險(xiǎn)則大大提高。
在預(yù)測(cè)疾病的趨勢(shì)方面，患者對(duì)治療的反應(yīng)，停止治療后復(fù)發(fā)的可能，嚴(yán)重并發(fā)癥和生存期都是值得推薦的預(yù)后指標(biāo)。關(guān)于這些方面有一些研究但是都不局限于 APS。FVC 的嚴(yán)重下降和肺動(dòng)脈高壓都和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。
綜合生理評(píng)分（CPI）是最近出現(xiàn)了一種新的評(píng)估肺損傷程度的算法，原先用于 IPF 預(yù)后的評(píng)估，和使用 CT 評(píng)價(jià)患者纖維化程度，以及通過(guò)測(cè)量肺動(dòng)脈直徑評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓程度一道，成為預(yù)測(cè) APS 生存期的有效指標(biāo)。
治療
APS 的治療是一個(gè)挑戰(zhàn)，無(wú)論是對(duì)于結(jié)節(jié)病本身還是針對(duì)那些各種各樣的并發(fā)癥。更重要的是，對(duì)于 APS 這種情況，關(guān)于開(kāi)始治療的指證、藥物劑量、療程、以及對(duì)激素和免疫抑制藥物的觀測(cè)均沒(méi)有相關(guān)的規(guī)范。
Nardi’s等進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)活躍的患者約占 60%。36.8% 的患者對(duì)治療反應(yīng)良好。無(wú)法通過(guò)血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平或者肺泡淋巴細(xì)胞增多來(lái)預(yù)測(cè)治療的反應(yīng)，只能通過(guò)患者病程縮短了來(lái)反應(yīng)這一點(diǎn)。
一系列的實(shí)驗(yàn)都推薦應(yīng)該通過(guò)早期的治療來(lái)預(yù)防患者由結(jié)節(jié)性病變進(jìn)展到纖維化。18F-FDG-PET 可以用來(lái)觀察殘存的炎癥以及預(yù)測(cè)患者的反應(yīng)，但是在 APS 上的應(yīng)用還需要更多的研究。
硫唑嘌啉和甲氨喋林一樣有效，都可以作為嚴(yán)重肺損害時(shí)的緩解用藥。最終，藥物基因?qū)W的調(diào)查能夠幫助我們預(yù)測(cè)患者是否對(duì)抗 TNFα治療有效。
對(duì)于結(jié)節(jié)病合并肺動(dòng)脈高壓的患者，目前沒(méi)有推薦的治療方案。吸氧和利尿劑之類(lèi)的支持治療是必須的。無(wú)論使用激素與否，肺動(dòng)脈高壓都可能突然加劇或者大幅改善，因?yàn)檫@取決于肺纖維化的情況。
關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的藥物治療方面的數(shù)據(jù)還很少，而且往往結(jié)果互相矛盾。另外，使用非選擇性的血管擴(kuò)張藥還會(huì)導(dǎo)致低氧血癥的惡化，因?yàn)檫@會(huì)造成肺血管低氧性收縮作用的消失，加劇通氣/血流比例失衡和分流。
Baughman 等在一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中證實(shí)了波生坦的安全性和血流動(dòng)力學(xué)方面的有效性。然而，無(wú)論患者的 6 分鐘步行距離還是生活質(zhì)量都沒(méi)有改善，這也許和治療療程相對(duì)較短有關(guān)。
目前還需要進(jìn)一步的研究才能得出確定的結(jié)論，尤其是對(duì)于等待肺移植的患者。對(duì)于縱膈纖維化壓迫肺動(dòng)脈導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓患者，使用血管成形術(shù)和支架治療是有效的。
對(duì)于單純肺曲菌感染的患者，是否需要以及何時(shí)開(kāi)始抗真菌治療目前還沒(méi)有定論。可以對(duì)無(wú)癥狀的患者采取觀察的策略。
最近也有口服伊曲康唑和較新的伏立康唑治療的報(bào)道，報(bào)道稱 1/2 到 2/3 的患者病情可以得到緩解，極少數(shù)的患者可以完全治愈。關(guān)于治療的療程還沒(méi)有明確。
Keir 等近來(lái)研究了對(duì)在口服三唑類(lèi)抗真菌藥物時(shí)，嚴(yán)重慢性曲菌病依然進(jìn)展的結(jié)節(jié)病患者采用循環(huán)靜脈注射卡泊芬凈療法，取得了令人鼓舞的成果。
當(dāng)患者出現(xiàn)有生命危險(xiǎn)的大咯血時(shí)，可以采取動(dòng)脈栓塞術(shù)治療。APS 的患者往往因?yàn)榉尾考膊∵M(jìn)展到終末期而無(wú)法耐受手術(shù)，因此曲菌病的復(fù)發(fā)就成為一個(gè)頭疼的問(wèn)題。
外科手術(shù)，尤其是在急癥情況下，有很高的病死率和并發(fā)癥的發(fā)生率。對(duì)于單純肺曲菌病患者，電視輔助胸腔鏡可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)。在術(shù)前和術(shù)后采用輔助抗真菌治療的作用還不明確。
采用 CT 引導(dǎo)下腔內(nèi)注入兩性霉素 B，伏立康唑或者碘化鉀溶液來(lái)治療曲菌病的研究結(jié)果不一致。另外還有少數(shù)研究采用吸入或者支氣管腔內(nèi)注入抗真菌藥物的方法。
終末期的肺結(jié)節(jié)病患者可以選擇進(jìn)行肺移植?？墒呛茈y確定患者最佳的移植時(shí)機(jī)。移植時(shí)機(jī)被不適當(dāng)?shù)耐涎右苍S可以解釋等待肺移植的結(jié)節(jié)病患者相對(duì)較高的死亡率（美國(guó)的一項(xiàng)單中心研究為 53%，美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù) (UNOS) 的數(shù)據(jù)為 27.4%）。
對(duì)于那些在靜息狀態(tài)下也有缺氧的患者，或者平均肺動(dòng)脈壓力在 35mmHg 以上，以及右心房壓力在 15mmHg 以上的患者應(yīng)該優(yōu)先考慮進(jìn)行肺移植，因?yàn)樗麄冊(cè)诘却浦驳倪^(guò)程中死亡率會(huì)增加。
要注意的是，只有當(dāng)藥物治療失效，并仔細(xì)的評(píng)估患者病變的范圍、嚴(yán)重程度和疾病活躍程度之后，才考慮優(yōu)先進(jìn)行肺移植。
綜合考慮結(jié)節(jié)病患者群的年齡，通常都伴有肺動(dòng)脈高壓，化膿性支氣管擴(kuò)張以及技術(shù)方面的原因后，進(jìn)行雙側(cè)肺移植或者心肺聯(lián)合移植要優(yōu)于單側(cè)肺移植。
胸膜增厚、粘連，尤其是在合并有肺曲菌病的情況下，以及肺門(mén)縱膈纖維化等因素都會(huì)增加手術(shù)的難度。
盡管合并肺曲菌病會(huì)影響到患者移植術(shù)后的生存率，但是這一點(diǎn)不應(yīng)該成為拒絕患者進(jìn)行肺移植的理由。
不少作者都贊同在移植術(shù)前和術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行抗真菌治療，另外有一些作者建議在術(shù)后用兩性霉素 B 溶液灌洗患者胸膜腔，以避免可能的真菌感染。
結(jié)節(jié)病患者只占需要肺移植患者的 2.5%，與其他疾病相比，結(jié)節(jié)病的生存期是比較長(zhǎng)的（根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（ISHLT）的數(shù)據(jù)顯示移植 1 年后還存活的患者生存期中位數(shù)為 8.5 年）。
在移植術(shù)后的 30 天內(nèi)以及隨后的 1 年以內(nèi)，結(jié)節(jié)病患者的生存率是很低的。與其他接受肺移植的患者相比較，結(jié)節(jié)病患者發(fā)生原發(fā)性移植物功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)更高，與其他混雜因素一道，包括心肺聯(lián)合移植、非洲裔美國(guó)人等，增加了短期內(nèi)的死亡率。
結(jié)節(jié)病患者群發(fā)生急性或者慢性移植物抗宿主病的幾率沒(méi)有差異。相反，組織病理學(xué)上的復(fù)發(fā)卻是很常見(jiàn)的（14%~35%），但通常沒(méi)有癥狀并且容易使用藥物控制。
結(jié)論
APS 是一種嚴(yán)重的疾病，并發(fā)癥的發(fā)生率很高，病死率不斷增加。它有兩種不同的類(lèi)型，對(duì)功能也有不同的影響，患者病情可以是沉默的也可以是活躍的。
當(dāng)與結(jié)節(jié)病直接或者間接相關(guān)的不良事件發(fā)生時(shí)，我們需要能夠及時(shí)識(shí)別出來(lái)。持續(xù)的肺功能檢查是監(jiān)測(cè)患者病情最有效的工具。
盡管目前 APS 的研究取得了一些進(jìn)展，但是依然沒(méi)有可推薦的治療，不管怎樣，使用抗結(jié)節(jié)病藥物也許是合理的。
本文來(lái)自丁香園呼吸頻道，系站友maola_527編譯。
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