（1）Wnt / β-Catenin Signaling：保守的Wnt/β-Catenin信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)發(fā)育中干細(xì)胞的多能性和細(xì)胞命運(yùn)的決定過程。在發(fā)育過程中的許多不同的細(xì)胞和組織里，Wnt/β-catenin整合許多其他通路所傳遞的信號(hào)，如視黃酸，F(xiàn)GF，TGF-β和BMP。
Wnt配體(Wnt-ligand)是一個(gè)分泌的糖蛋白，它和Frizzled受體結(jié)合，引起信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后導(dǎo)致多功能激酶GSK-3β從APC/Axin/GSK-3β復(fù)合體中被釋放出來。在沒有Wnt信號(hào)刺激時(shí)(關(guān)閉狀態(tài)),β-catenin，既是一個(gè)完整的細(xì)胞-細(xì)胞粘附接頭蛋白也是一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)輔因子，被APC/Axin/GSK-3β復(fù)合體標(biāo)記而降解。
CK1和GSK-3β協(xié)同對(duì)β-catenin磷酸化使它通過β-TrCP/SKP被泛素化和蛋白酶體降解。當(dāng)Wnt結(jié)合后(開啟狀態(tài))，共受體LRP5/6和與Wnt結(jié)合的Frizzled被帶進(jìn)了復(fù)合體內(nèi)，這導(dǎo)致Dishevelled (Dvl)被依次磷酸化，泛素化和多聚化從而被激活，這就取代了APC/Axin中的GSK-3β,其中的機(jī)制不清楚，有可能是通過捕獲底物和/或內(nèi)涵體封存。
Wnt配體的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)是由β-catenin依賴Rac1的核轉(zhuǎn)運(yùn)并結(jié)合到LEF/TCF DNA結(jié)合因子上來介導(dǎo)的，在其中充當(dāng)轉(zhuǎn)錄的共激活因子，通過代替Groucho-HDAC共抑制因子發(fā)揮部分作用。
另外，與同結(jié)構(gòu)域因子Prop-1形成復(fù)合體后，β-catenin已被發(fā)現(xiàn)存在于條件依賴的活化和抑制復(fù)合體中。重要的是，在一些癌癥中發(fā)現(xiàn)β-catenin存在點(diǎn)突變使它阻止GSK-3β的磷酸化從而導(dǎo)致異常的累積。
還有E-cadherin，APC和axin的突變?cè)谀[瘤樣品中也有記錄，這說明這條通路非正常的激活與癌癥有關(guān)。除此之外，通路中的GSK-3β還參與糖原代謝和其他的關(guān)鍵通路，所以它的抑制與糖尿病和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。
（2）Notch Signaling：Nocth通路在多細(xì)胞生物中是一個(gè)進(jìn)化上保守的信號(hào)通路，它在發(fā)育中調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)決定并維持成人組織的穩(wěn)態(tài)。通過相鄰細(xì)胞間的juxtacrine信號(hào)傳導(dǎo)，Notch通路在神經(jīng)，心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育中調(diào)節(jié)各種各樣的細(xì)胞命運(yùn)決定。
Notch受體是單次跨膜蛋白，它由有功能的胞外(NECD)，跨膜(TM)和胞內(nèi)(NICD)結(jié)構(gòu)域組成。在接受信號(hào)的細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體對(duì)notch受體加工剪切(S1剪切)，形成糖基化并被Ca2+穩(wěn)定的異質(zhì)二聚體，它是由NECD和插在膜中的TM-NICD非共價(jià)結(jié)合在一起形成的。這個(gè)經(jīng)過加工的受體而后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上接受配體的結(jié)合，這個(gè)過程被Deltex調(diào)節(jié)和被NUMB所抑制。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞中的Delta-like(DLL1, DLL3, DLL4)和Jagged家族(JAG1,JAG2)分子作為激活Notch信號(hào)傳遞受體的配體行使功能。
當(dāng)配體結(jié)合后發(fā)生S2剪切，NECD被TACE從TM-NICD上切下來,TACE是ADAM金屬蛋白酶和TNF-α轉(zhuǎn)換酶的復(fù)合體。切下的NECD仍和配體結(jié)合，這個(gè)復(fù)合體在發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞中經(jīng)歷內(nèi)吞和循環(huán)/降解，這個(gè)過程依賴Mib的泛素化。
在接收信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)發(fā)生第三次剪切(S3剪切)，γ-分泌酶(這個(gè)酶還與阿爾茨海默病有關(guān))將NICD從TM上切下來，NICD轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核與CSL(CBF1/Su(H)/Lag-1)家族轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體結(jié)合，導(dǎo)致隨后notch的目標(biāo)基因激活，如Myc，p21和HES家族成員。Notch信號(hào)通路已經(jīng)激起了用藥物干擾信號(hào)通路治療疾病的研究興趣，因?yàn)樗c人類疾病相關(guān)。
有意思的是，在成人T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病和淋巴瘤中常見有notch受體激活型突變導(dǎo)致NICD在細(xì)胞核中的積聚。
另外，一些失調(diào)癥和Notch受體失活型突變還和配體的突變有關(guān)，包括Alagille綜合癥和顯性遺傳性腦血管病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病。
（3）Hedgehog Signaling In Vertebrates：進(jìn)化上保守的Hedgehog通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的小環(huán)境的形成和維持，在發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，這種控制依賴于時(shí)間和位置。
哺乳動(dòng)物Hedgehog家族配體包括Sonic，Desert和Indian hedgehog，他們要形成合適的分泌和擴(kuò)散梯度，都需要自發(fā)的剪切和膽固醇、棕櫚酸的修飾。
在受體細(xì)胞沒有被Hedgehog配體刺激時(shí)(關(guān)閉狀態(tài))，Patched受體與G蛋白偶聯(lián)跨膜蛋白Smoothened結(jié)合，阻止受體細(xì)胞膜與內(nèi)涵體的結(jié)合。在關(guān)閉狀態(tài)下，SUFU和COS2(脊椎動(dòng)物中的Kif7)隔絕了在初生纖毛(primary cilium)中結(jié)合在微管上的轉(zhuǎn)錄因子Gli分子群。
Gli可以被PKA，CKI和GSK3磷酸化并導(dǎo)致Gli的激活子(Gli1和Gli2)通過β-Trp介導(dǎo)降解Gli激活子(哺乳動(dòng)物中的Gli1和Gli2)或通過一條保守的通路形成Gli抑制子(Gli3或在果蠅中是truncated-Ci)，這導(dǎo)致Hedgehog目標(biāo)分子的抑制。
在開啟的狀態(tài)，Hedgehog帶著共受體Ihog與Patched結(jié)合，從而使β-arrestin 協(xié)助Smoothened插入到初生纖毛。在初生纖毛中，Smoothened帶有的G蛋白活性很可能封閉了Gli的微管聯(lián)系作用，然后Gli就能自由轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，激活Hedgehog/Gli目標(biāo)基因包括CyclinD,CyclinE、Myc和Patched。
因此，Hedgehog配體的保守作用是將Gli分子從轉(zhuǎn)錄抑制因子變成激活因子，為轉(zhuǎn)錄事件的發(fā)生做好協(xié)調(diào)準(zhǔn)備。重要的是，Patched的激活型突變與Gorlin綜合征相關(guān)并使病人易患基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma),髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma)和橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)。
另外，在基底細(xì)胞癌中也存在Smoothened的失活型突變，在髓母細(xì)胞瘤中有SuFu的突變，強(qiáng)調(diào)這條發(fā)育通路在人癌癥發(fā)生中參與。因此，將這條信號(hào)通路作為靶點(diǎn)用于治療目的已引發(fā)廣泛的關(guān)注。
（4）TGF-β / Smad Signaling：在很多生物體中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β超家族信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和發(fā)育都起著關(guān)鍵的作用。
配體結(jié)合受體后引起絲/蘇氨酸受體的多聚化起始信號(hào)的傳導(dǎo)，而后受體對(duì)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞分子進(jìn)行磷酸化，在TGF-β/activin通路中是Smad2和Smad3，在骨形成蛋白（BMP，bone morphogenetic protein）通路中是Smad1/5/8 。
Smad蛋白在羧基端被磷酸化后和通用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad4結(jié)合后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中?；罨腟mad蛋白和不同轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。Activin 和BMP通路在不同的層次上被MAPK減弱，而抑制性的Smad 6 和7 ( I-Smad )被activin/TGF-β和BMP通路誘導(dǎo)表達(dá)，成為負(fù)反饋調(diào)節(jié)的一部分。
在某些情況下，TGF-β信號(hào)可以影響不依賴Smad的信號(hào)通路，包括Erk，SAPK/JNK和p38 MAPK通路。TGF-β信號(hào)激活不依賴Smad的信號(hào)通路也是常見的。Rho GTP酶(RhoA)激活下游的目標(biāo)分子以促進(jìn)細(xì)胞鋪展，細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)，胞質(zhì)分裂中細(xì)胞骨架元件的重排。Cdc42/Rac被TGF-β激活后通過下游效應(yīng)激酶PAK，PKC和c-Abl 調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附。
（5）Hippo Signaling：Hippo信號(hào)通路是一個(gè)進(jìn)化上保守的信號(hào)通路，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和干細(xì)胞再生來控制器官大小。
此外，Hippo信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常將導(dǎo)致癌癥發(fā)生。Hippo通路的核心是一個(gè)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，Mst1/2（果蠅中Hippo的同源物）激酶和Sav1形成復(fù)合物從而磷酸化并激活LATS1/2，LATS1/2激酶反過來磷酸化和抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ，它們是Hippo通路的兩個(gè)主要下游效應(yīng)分子。
當(dāng)YAP/TAZ去磷酸化時(shí)，它們轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，并與TEAD1-4和其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用從而誘導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡的基因表達(dá)。
Hippo信號(hào)通路參與了細(xì)胞接觸抑制，它的活性在許多水平上被調(diào)節(jié)：Mst1/2和LATS1/2被上游分子如Merlin，KIBRA，RASSFs和Ajuba所調(diào)節(jié)；14-3-3，α-catenin，AMOT和ZO-2通過結(jié)合將YAP/TAZ滯留在胞質(zhì)內(nèi)，粘附連接或者緊密連接；Mst1/2 和YAP/ TAZ的磷酸化和活性被磷酸酶所調(diào)節(jié)；Lats1/2和YAP/TAZ的穩(wěn)定性被蛋白泛素化所調(diào)節(jié)；LATS1/2的活性被細(xì)胞骨架所調(diào)節(jié)。
盡管過去幾十年對(duì)Hippo信號(hào)通路進(jìn)行了廣泛的研究，但是調(diào)節(jié)這個(gè)通路的胞外信號(hào)和膜受體的確切本質(zhì)依然不清楚。
（6）ESC Pluripotency and Differentiation：胚胎干細(xì)胞的兩個(gè)顯著特征是多能性與自我更新。這些特質(zhì)使胚胎干細(xì)胞在體內(nèi)能夠分化形成任何類型的成熟細(xì)胞，并在保持未分化狀態(tài)下不斷分裂，這一過程受到多種細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。
在人類胚胎干細(xì)胞（h ESCs ）中參與多能性和自我更新的主要信號(hào)通路包括通過Smad 2/ 3/ 4傳遞信號(hào)的TGF-β途徑和通過激活MAPK和Akt的FGFR 途徑。Wnt信號(hào)通路也促進(jìn)多能性的保持，盡管這可能是通過一種非經(jīng)典機(jī)制進(jìn)行，它涉及了轉(zhuǎn)錄激活因子TCF1和抑制因子TCF3之間的平衡維持。通過這些途徑傳遞的信號(hào)會(huì)促進(jìn)三個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子——Oct-4，Sox2和Nanog的表達(dá)和激活。
這些轉(zhuǎn)錄因子會(huì)激活ESC特定基因的表達(dá)，同時(shí)也調(diào)節(jié)其自身的表達(dá)，并作為人類胚胎干細(xì)胞的標(biāo)記。用于識(shí)別人類胚胎干細(xì)胞的其他細(xì)胞表面標(biāo)記還包括細(xì)胞表面糖脂SSEA3/4、糖蛋白TRA-1-60和TRA-1-81。多能性的喪失會(huì)導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞向原生殖細(xì)胞或三個(gè)主要的胚層——內(nèi)胚層、中胚層或外胚層之一進(jìn)行分化。
其中調(diào)節(jié)這個(gè)過程的一個(gè)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是BMP通路，它通過Smad 1/5/8抑制Nanog的表達(dá)，同時(shí)激活分化相關(guān)特定基因的表達(dá)來促進(jìn)分化。Notch也通過notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）在這個(gè)過程中發(fā)揮作用。隨著分化的進(jìn)行，從不同胚層來源的細(xì)胞會(huì)按照不同譜系特定的途徑進(jìn)一步分化。
本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自nosce吧，作者黃杰
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