《Journal of ClinicalMedicine》雜志2022 年2月12日在線發(fā)表法國Aix-Marseille Université的Nicolas Sahakian , Frédéric Castinetti , Thierry Brue , Thomas Cuny撰寫的綜述《垂體瘤當前和新興的藥物治療。Current and Emerging Medical Therapies in Pituitary Tumors》（doi: 10.3390/jcm11040955.）。
大多數(shù)情況下)，垂體瘤(PT是一種良性腫瘤，除對分泌泌乳素PT外手術(shù)治療仍是一線治療選擇仍需。盡管如此，在手術(shù)前或手術(shù)后治療這類腫瘤的藥物療法所扮演的角色已經(jīng)有了很大的發(fā)展，部分原因是最近發(fā)展出了耐受性良好、高效的分子。在這篇綜述中，我們的目的是介紹目前在PT領(lǐng)域使用的最先進的藥物療法，以及每種療法的好處和注意事項，并進一步明確它們在每種表型治療算法中的地位。最后，我們根據(jù)在該領(lǐng)域發(fā)表的最新研究，討論藥物治療PT的未來。1. 引言垂體腺瘤(垂體腺瘤，PA)，尤其在歐洲也被稱為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，PitNETs)，或簡稱垂體瘤(PT)，多數(shù)為良性腫瘤。它們的治療可能包括手術(shù)、藥物治療(如多巴胺激動劑(DA)或生長抑素受體配體(SRL))和放療的組合，因為它們對患者的致死致殘率和生活質(zhì)量有潛在的嚴重影響。除泌乳素瘤[PRLomas，又稱分泌泌乳素(PRL)的垂體瘤]外，經(jīng)蝶手術(shù)仍是PT的一線治療方法；然而，腫瘤的局部侵襲性可能使手術(shù)切除更加困難，有時導致在一線使用藥物治療。除了進襲性PT的特殊病例，可能需要使用腫瘤領(lǐng)域的藥物治療(見評論)，臨床醫(yī)生還必須處理與PT常規(guī)治療相關(guān)的復雜問題，總結(jié)如下:?分泌泌乳素的PT對多巴胺激動劑治療耐藥。這種情況經(jīng)常發(fā)生在年輕男性中，并與較高的進襲性腫瘤風險相關(guān)。手術(shù)和放療不足以有效控制腫瘤，最終，替莫唑胺，甚至檢查點抑制劑都可以作為治療選擇。克服對多巴胺激動劑(DA)的抵抗目前代表與藥物治療分泌泌乳素的PT最相關(guān)的挑戰(zhàn)。?生長激素分泌型PT (GH-secreting PT)是耐藥抵抗或不能被第一代生長抑素受體配體(SRLs)充分控制。討論二線治療以及放療和/或二次手術(shù)。?垂體MRI不能顯示分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的PT (分泌ACTH的PT，以前稱作庫欣病)，這就提出了是否應(yīng)首先進行手術(shù)的問題。如果不能，選擇開始使用類固醇生成抑制劑和如何滴定它，關(guān)于腎上腺功能不全的誘發(fā)風險，意味著密切的隨訪。?最終，無功能PT是最典型的PT表型之一；然而，迄今為止，很少有藥物療法可用。我們將在這篇綜述中討論感興趣的潛在目標。2.材料和方法對PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, 2021年6月1日訪問)進行了全面系統(tǒng)的檢索，以確定2010年至2021年出版的適當?shù)某跫壩墨I和綜述。對每個主題的所有指導文件進行了審查。在2010年之前發(fā)表的論文是根據(jù)它們在科學界的已知相關(guān)性挑選出來的。此外，對相關(guān)文獻的參考文獻進行分析，通過系統(tǒng)檢索找出合適的缺失文獻。我們的搜索使用了相關(guān)關(guān)鍵詞“垂體腺瘤”或“肢端肥大癥”或“庫欣病”或“泌乳素瘤”或“促甲狀腺素瘤”或“無功能垂體腺瘤”和“藥物治療”或“藥物治療”或“垂體藥物”或“多巴胺激動劑”或“生長抑素類似物”或“培維索孟”或“類固醇生成抑制劑”和（Our search was performed using associated keywords “Pituitary adenomas” OR “Acromegaly” OR “Cushing’s disease” OR “Prolactinomas” OR “Thyrotropinomas” OR “Non Functioning Pituitary adenomas” AND “Medical treatment” OR “Medical therapies” OR “Pituitary drug” OR “dopamine agonist” OR “somatostatin analogs” OR “Pegvisomant” OR “Steroidogenesis inhibitors” AND:）:●泌乳素瘤部分:“泌乳素瘤”或“泌乳素垂體瘤”或“泌乳素細胞瘤”或“泌乳素細胞腺瘤”（Prolactinoma section: “Prolactinoma” OR “Prolactin-secreting pituitary tumor” OR “Lactotroph tumor” OR “Lactotroph adenoma”）；●肢端肥大部分:“肢端肥大”或“分泌GH垂體瘤”或“生長激素細胞瘤”或“生長激素細胞腺瘤”（Acromegaly section: “Acromegaly” OR “GH-secreting pituitary tumor” OR “Somatotroph tumor” OR “Somatotroph adenoma”）；●庫欣病部分:“庫欣病”或“分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的垂體瘤”或“促腎上腺皮質(zhì)激素細胞瘤”或“促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤”或“靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞瘤”（Cushing’s disease section: “Cushing’s disease” OR “ACTH-secreting pituitary tumor” OR “Corticotroph tumor” OR “Corticotroph adenoma” OR “Silent Corticotropinomas”;）；●無功能垂體腺瘤部分:“無功能垂體腺瘤”或“NFPA”或“促性腺激素細胞垂體腺瘤”（Non-Functioning Pituitary Adenoma section: “Non-Functioning Pituitary Adenoma” OR “NFPA” or “Gonadotroph Pituitary Adenoma”）；●促甲狀腺素垂體腺瘤:“促甲狀腺細胞垂體腺瘤”或“促甲狀腺素瘤”或“分泌促甲狀腺素（TSH）的垂體瘤”或“分泌TSH的垂體腺瘤”（Thyrotroph Pituitary Adenomas: “Thyrotroph Pituitary Adenoma” OR “Thyrotropinoma” OR “TSH-secreting Pituitary Tumor” OR “TSH-secreting Pituitary Adenoma”.）。我們的搜索發(fā)現(xiàn)了686篇相關(guān)文章。我們選擇了227篇對文獻綜述有潛在意義的論文。3.目前已批準的治療PT的藥物3.1分泌泌乳素的垂體瘤（PT）多巴胺激動劑(DA)是藥物治療泌乳素瘤(PRLomas)的基石，因此，無論是對微小的(腫瘤直徑<1厘米)，大的(1 - 4厘米)，或巨大的(≥4厘米)的泌乳素瘤（PRLomas），總是在討論第一意圖。因此，DA無疑是當代醫(yī)學中最有效的治療方法之一，因為PRLomas感興趣的藥理靶點眾所周知。DA與多巴胺受體亞型2 (DRD2)高親和力結(jié)合，DRD2在泌乳素細胞和泌乳素瘤（PRLoma）細胞中強烈表達。一旦結(jié)合，DA通過兩種最近研究的機制來抑制PRL的分泌，即Gi和/或G0蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，再與細胞內(nèi)隔室的DRD2結(jié)合，最終降低細胞內(nèi)cAMP濃度，并通過抑制磷脂酰肌醇代謝降低細胞內(nèi)鈣濃度（the inhibition of adenylyl cyclase by Gi and/or G0 proteins, coupled to DRD2 in the intracellular compartment, which ultimately reduces intracellular concentration of cAMP, and a decrease in intracellular calcium concentration, which occurs by inhibition of the phosphatidylinositol metabolism.）。DA的抗增殖作用是由于同時增加了ERK磷酸化和β - 抑制蛋白（arrestin）2依賴的AKT去磷酸化。藥物治療(DA等)在泌乳素瘤中起作用的這些分子機制總結(jié)在圖1中(關(guān)于垂體泌乳素瘤細胞對多巴胺激動劑治療反應(yīng)的分子機制和主要信號通路的詳細信息，見評論)。目前已經(jīng)商業(yè)化的DA有溴隱亭、卡麥角林和諾果寧（Quinagolide）。溴隱亭(BRC)是一種歷史悠久的化合物，目前幾乎只用于對其他DA不耐受的情況。以PRL正?；湍[瘤顯著縮小(腫瘤初始體積≥50%)為基礎(chǔ)定義的BRC療效，在泌乳素微腺瘤（microPRLomas）患者中接近90%，在大泌乳素腺瘤患者中接近70%。然而，副作用，如惡心、嘔吐、癥狀性低血壓、頭暈和頭痛并不罕見，據(jù)報道在高達10%的患者中發(fā)生。BRC的另一個限制是它的半衰期短(約90分鐘)，每天給藥2 - 3次，這促使了新的DA的發(fā)展，其持久作用更長，副作用也更好，如卡麥角林(CAB)。CAB是一種選擇性DRD2激動劑，每周給藥。在一項隨機多中心臨床試驗中，包括459名高泌乳素性閉經(jīng)女性，CAB在恢復正常泌乳素血癥方面比BRC更有效(分別為83% vs. 59%， p<0.001)和生育能力(72 vs. 52%， p<0.001)。有趣的是，CAB也比BRC有更好的耐受性，在CAB組有68%的不良反應(yīng)，而在BRC組有78%的不良反應(yīng)。在另一項參考研究中，86%的高泌乳素患者(n = 455)經(jīng)CAB恢復PRL正常，92%的微型PRL恢復正常，77%的大型PRL恢復正常。CAB的抗腫瘤作用在短期內(nèi)發(fā)生，使70 - 90%的患者視野異常得到改善，高達67%的病例觀察到腫瘤迅速縮小。因此，對于伴有視野異常的較大或巨大泌乳素瘤（PRLoma）, CAB優(yōu)于內(nèi)鏡下視交叉減壓術(shù)。最近的一項研究表明，腫瘤在第3個月時縮小預(yù)示著大泌乳素瘤患者對CAB的長期療效。這也意味著，在某種程度上，一部分患者會對DA的作用有耐藥抵抗性。對DA的耐藥性通常被定義為在≤2 mg/周的CAB劑量下，未能使PRL水平正?；?，并使腫瘤體積比初始體積至少縮小50%。然而，考慮到三分之二的泌乳素大腺瘤患者在CAB治療下平均不到兩年就能實現(xiàn)PRL水平的正?；@一定義必須經(jīng)常受到質(zhì)疑(圖2)。在比較CAB和BRC在DA耐藥患者中的作用時，值得注意的是，在70%的BRC耐藥患者中，CAB使PRL進一步規(guī)范化。CAB的副作用與BRC相似，但通常發(fā)生率較低，嚴重程度較低，持續(xù)時間較短。對于長期治療，心臟瓣膜病變的風險，需要在CAB治療前和治療期間仔細評估心臟功能和瓣膜形態(tài)。結(jié)果之一是，大量的研究，包括回顧性和前瞻性病例對照系列、國家數(shù)據(jù)庫研究、薈萃分析、專家評論和指南，已經(jīng)開展了這一主題，并指出，使用內(nèi)分泌科標示的普通劑量(高達2毫克/周)的CAB，即使在長期治療的情況下，也不會增加瓣膜病的風險。此外，這應(yīng)該鼓勵減少經(jīng)常建議的每年超聲心動圖隨訪。在接受高劑量CAB治療的患者(>2 mg/周)，或那些有亞臨床和無癥狀的瓣膜形態(tài)改變的患者，仍然需要維持每年的超聲心動圖評估。少數(shù)患者在CAB下嚴重經(jīng)歷過強迫性行為的發(fā)作(如過度賭博和性欲亢進);這些副作用仍然是罕見的，發(fā)生在不到5%的患者，并有理由降低劑量（ warrant a reduction of the posology）。最后，麥角衍生化合物引起的恐懼，即麥角中毒（ ergotism）(即由于生物堿作用導致的嚴重血管收縮表現(xiàn)[a severe vasoconstrictive manifestation due to alkaloid actions])，是異常的。
