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 近日，Ann Oncol 在線發(fā)布了歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）的新版《腫瘤患者骨健康臨床實(shí)踐指南》。摘要如下：

骨轉(zhuǎn)移的多學(xué)科管理

在一般情況下，骨轉(zhuǎn)移的治療目的是緩解癥狀，只有極少的腫瘤可以實(shí)現(xiàn)治愈的目標(biāo)（如淋巴瘤）。治療方法取決于潛在疾病。外照射放療，化療，內(nèi)分泌治療，靶向治療和放射性同位素都是重要的選擇方案。此外，骨外科干預(yù)對于骨質(zhì)破壞或神經(jīng)壓迫等結(jié)構(gòu)性并發(fā)癥可能是必要的。骨靶向藥物的作用是補(bǔ)充用于上述治療。

優(yōu)化管理，需要多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)，不僅包括醫(yī)學(xué)家和放射腫瘤學(xué)家，外科醫(yī)生，放射科醫(yī)生（介入）和核醫(yī)學(xué)醫(yī)師，同時(shí)也需要姑息醫(yī)學(xué)專家和一些具有癌癥骨并發(fā)癥專業(yè)背景的專家小組。治療的決策取決于骨疾病的局部或廣泛存在，或其他的骨轉(zhuǎn)移與潛在的惡性腫瘤的性質(zhì)。放射性治療與臨床疾病的全部病程相關(guān)。全身治療抵抗性的出現(xiàn)在預(yù)料之中，治療方案應(yīng)做出周期性的改變以期重新控制疾病。

姑息性放療

局部外照射放療用于骨疼痛治療非常有效?？傮w而言，據(jù)報(bào)道緩解率約為 85%，大約一半的患者可以達(dá)到疼痛完全緩解。疼痛通常發(fā)生迅速，超過一半的緩解者可在 1 到 2 周內(nèi)見效。如果治療 6 周內(nèi)未見緩解或治療后疼痛加劇則治療無效。

幾項(xiàng)試驗(yàn)表明，分割放療與單次放療結(jié)局無差異。目前有越來越多的證據(jù)強(qiáng)烈支持單次放療作為大多數(shù)患者骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療選擇。

靶向放射性同位素放療相比體外射束放療具有理論上的優(yōu)勢，它可以對具體的腫瘤組織進(jìn)行靶向照射，同時(shí)使正常組織避免一部分不必要的照射。甲狀腺濾泡性癌常轉(zhuǎn)移到骨，131- 碘治療骨轉(zhuǎn)移癌是公認(rèn)的選擇。對于前列腺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移性骨急痛，使用 89 鍶和 153 釤可有效緩解。

最近，科學(xué)家已開發(fā)出骨尋靶放射性藥物α粒子發(fā)射 223 氯化鐳放射藥物。高能粒子α可在骨面 1 μm 范圍內(nèi)提供高劑量的放療劑量，并產(chǎn)生最小的全身效應(yīng)。對于去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，隨機(jī) III 期臨床試驗(yàn)評估最佳支持治療加氯化鐳用于晚期 CRPC 患者可顯著改善 OS, QoL 以及骨相關(guān)并發(fā)癥。

骨靶向藥物

二膦酸鹽是以碳取代中央氧原子的焦磷酸類似物。碳側(cè)鏈可產(chǎn)生與雙膦酸鹽類藥物不同的效應(yīng)和親和力。雙膦酸鹽抑制骨吸收，并通過特異抑制破骨細(xì)胞活性增加礦物質(zhì)化。

有兩種類型的雙膦酸鹽類藥物，分別為不含氮和含氮藥物，它們會對破骨細(xì)胞產(chǎn)生不同影響。依替膦酸鈉，氯膦酸二鈉和替魯膦酸等是不含氮雙膦酸鹽類藥物，含氮雙膦酸鹽藥物（更有效的破骨細(xì)胞抑制劑，目前最常用）包括帕米膦酸，阿侖膦酸，膦酸，膦酸，唑來膦酸等（表 3）。

實(shí)踐推薦

骨靶向藥物的選擇仍然是開放的。從美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會（ASCO）最近發(fā)布的指南來看，對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者而言，沒有足夠的證據(jù)對某一款骨靶向藥物（唑來膦酸，帕米膦酸二鈉，denosumab）作出推薦。然而，只有通過事后多重事件分析才能發(fā)現(xiàn)，與帕米膦酸相比，唑來膦酸的療效更佳。

目前關(guān)于治療的最佳持續(xù)時(shí)間還沒有形成一致意見?，F(xiàn)在的建議是一旦確診為骨轉(zhuǎn)移則立刻開始雙膦酸鹽或狄諾塞麥治療，以期延緩首次 SRE 和減少轉(zhuǎn)移性骨疾病的后續(xù)并發(fā)癥。

ASCO 指南建議，一旦開始即應(yīng)維持靜脈滴注二膦酸鹽，直到病人的一般狀況大幅惡化；然而，對于哪些患者個(gè)體可從骨靶向治療中獲益，治療的維持時(shí)間是多少等問題還缺少明確的標(biāo)準(zhǔn)。

通常認(rèn)為，在維持治療數(shù)年后停止唑來膦酸治療（至少是暫時(shí)的），或減少輸注頻率（如每 3 個(gè)月輸液一次）可用于骨疾病不具有“侵襲性”，且通過抗癌治療獲得良好控制的患者。然而，對于骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者（近期 SRE 和 / 或骨吸收標(biāo)志物上升）則推薦持續(xù)治療。

ASCO 指南建議，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在骨溶解疾病的多發(fā)性骨髓瘤患者開始使用雙膦酸鹽類藥物。但不建議孤立性漿細(xì)胞瘤或冒煙型或無痛性骨髓瘤使用上述治療。

越來越多的指南推薦雙膦酸鹽類藥物應(yīng)得到廣泛使用。歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)（EMN）也強(qiáng)烈推薦嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者使用雙膦酸鹽類藥物。根據(jù)國際骨髓瘤基金會的國際骨髓瘤工作組（IMWG）最近提出的建議，通過常規(guī) X 線攝影檢測到或沒有檢測到溶骨性骨病變的患者使用雙膦酸鹽類藥物的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與 MM 患者相似。

三個(gè)骨髓瘤專家組建議僅可靜脈注射帕米膦酸二鈉或多發(fā)性骨髓瘤唑來膦酸，并認(rèn)為這兩種藥物對于降低 SREs 同樣有效。

EMN 指南建議，雙膦酸鹽類藥物應(yīng)持續(xù) 2 年治療，僅在出現(xiàn)主動性骨髓瘤疾病證據(jù)的前提下才可繼續(xù)治療。

沿著同樣的思路，ASCO 推薦對于治療 2 年后出現(xiàn)緩解或病情穩(wěn)定的患者，治療醫(yī)生考慮停止雙膦酸鹽類藥物治療。在出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā) SREs 后，應(yīng)恢復(fù)雙膦酸鹽類藥物治療。

最近的 IMWG 推薦也認(rèn)同上述觀點(diǎn)。梅奧診所的共識意見建議在雙膦酸鹽類藥物持續(xù)治療 2 年后可降低輸注的頻率至每 3 個(gè)月一次，但沒有前瞻性研究的數(shù)據(jù)支持這一方針。

• A 推薦芳香酶抑制劑和卵巢抑制療法 / 卵巢切除術(shù)用于乳腺癌治療；雄激素剝奪療法用于前列腺癌治療。
• B 若患者采用相同的 DXA 儀器檢測，每年骨密度（取脊柱和髖部的較低 T 值）降低≥10%（或基線骨質(zhì)減少時(shí)降低≥4%～5%），則應(yīng)評估引起骨丟失的繼發(fā)因素如維生素 D 缺乏，并開始抑制骨吸收的治療。
• C 可靜脈滴注唑來膦酸 6 個(gè)月，每周口服阿侖膦酸或利塞膦酸或每月口服伊班膦酸。
• D 對于某些患者來說地諾單抗可能是潛在的治療選擇。
• E 雖然抑制骨吸收藥物的骨保護(hù)劑量使用前提下頜骨壞死的發(fā)生非常少見，但仍推薦常規(guī)進(jìn)行牙護(hù)理并注意保持口腔衛(wèi)生。

表 4. 預(yù)防和治療推薦的證據(jù)水平和要點(diǎn)小結(jié)

發(fā)病率及臨床特點(diǎn)

• 骨轉(zhuǎn)移特別常見于晚期乳腺癌和前列腺癌。
• 骨轉(zhuǎn)移疾病的癌癥并發(fā)癥的一個(gè)主要原因。
• 并發(fā)癥包括疼痛，行動不便，病理性骨折，脊髓壓迫癥，高血鈣癥和骨髓功能受損。
• 癌癥治療可能會導(dǎo)致骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

病理學(xué)特征

• 腫瘤細(xì)胞歸巢至骨髓中的造血干細(xì)胞龕，可能繼續(xù)保持休眠狀態(tài)并延長進(jìn)展至明顯轉(zhuǎn)移的時(shí)間。
• 骨髓微環(huán)境與細(xì)胞間的相互作用被認(rèn)為在腫瘤休眠與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。
• 溶骨性損傷主要是通過介導(dǎo)腫瘤衍生的細(xì)胞因子進(jìn)而刺激破骨細(xì)胞來調(diào)節(jié)的。

診斷

• 鑒別診斷包括骨質(zhì)疏松、退行性病變和佩吉特（Paget）骨病；
• 同位素骨掃描檢測骨骼病理改變較敏感，但獲得的病變性質(zhì)相關(guān)信息較少；
• CT 掃描和磁共振成像（MRI）可提供最佳的骨結(jié)構(gòu)信息；
• 正電子發(fā)射體層攝影（PET）可提供功能輔助性診斷；腫瘤治療加速骨丟失的患者行雙能 X 線吸收法（DEXA）測評骨密度。

患者評估

• 評估患者的癥狀和活動狀態(tài)很重要；骨放射影像可評估對治療的反應(yīng)，但信息延遲、方法不敏感；
• 同位素骨掃描對監(jiān)測治療反應(yīng)無用；骨代謝的生化標(biāo)志物可提供預(yù)后和對骨特異性治療反應(yīng)的信息，但不推薦臨床常規(guī)應(yīng)用。

治療

預(yù)防骨轉(zhuǎn)移

• 雙膦酸鹽可減少骨轉(zhuǎn)移，并改善絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的生存，不改善絕經(jīng)前女性患者的疾病結(jié)局（Ⅰ類證據(jù) A 級推薦）；
• 地諾單抗可延緩去勢抵抗性前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移（Ⅰ類證據(jù) B 級推薦）。

預(yù)防治療引發(fā)的骨量丟失

• 雙膦酸鹽和地諾單抗可預(yù)防早期乳腺癌應(yīng)用卵巢抑制或芳香化酶抑制劑以及前列腺癌應(yīng)用雄激素剝奪治療引發(fā)的骨量丟失（Ⅰ類證據(jù) B 級推薦）。

骨轉(zhuǎn)移的治療

• 包含系統(tǒng)治療、放療、骨外科、放射科及姑息支持治療的多學(xué)科管理可有效治療骨轉(zhuǎn)移疾?。á躅愖C據(jù) B 級推薦）；
• 放療是局部骨痛的姑息性治療選擇（Ⅱ類證據(jù) B 級推薦）；
• 單次與多次分割放療對緩解骨痛同等有效（Ⅰ類證據(jù) A 級推薦）。

• 雙膦酸鹽和地諾單抗抑制破骨細(xì)胞的活性，可延緩骨并發(fā)癥的發(fā)生、緩解癥狀、改善患者的生活質(zhì)量，已成為治療骨轉(zhuǎn)移的重要藥物（Ⅰ類證據(jù) A 級推薦）；
• 唑來膦酸是預(yù)防骨轉(zhuǎn)移最有效的雙膦酸鹽藥物，地諾單抗預(yù)防實(shí)體瘤的骨病變較唑來膦酸更為有效（Ⅰ類證據(jù) B 級推薦）；
• 骨靶向治療應(yīng)在診斷骨轉(zhuǎn)移病變時(shí)即開始使用（Ⅲ類證據(jù)），
• 骨靶向治療轉(zhuǎn)移性骨疾病應(yīng)在整個(gè)病程中持續(xù)維持治療（Ⅲ類證據(jù)）。

表 5. 推薦的證據(jù)水平和等級

證據(jù)水平

• Ⅰ類證據(jù)來自至少一項(xiàng)方法學(xué)質(zhì)量好（偏倚性?。┑碾S機(jī)對照試驗(yàn)或無異質(zhì)性執(zhí)行很好隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析。
• Ⅱ類證據(jù)來自小的隨機(jī)試驗(yàn)或方法學(xué)質(zhì)量低（可疑偏倚）的大型隨機(jī)試驗(yàn)或異質(zhì)性試驗(yàn)的薈萃分析。
• Ⅲ類證據(jù)來自前瞻性隊(duì)列研究。
• Ⅳ類證據(jù)來自回顧性隊(duì)列研究或病例對照研究。
• Ⅴ類證據(jù)來自無對照組的研究、病例報(bào)告或?qū)＜乙庖姟?/li>
• 推薦級別：A 級為臨床獲益效果明顯，證據(jù)強(qiáng)，強(qiáng)力推薦。B 級為臨床獲益有限，證據(jù)強(qiáng)或中等，一般推薦。

推薦等級

• A 有大量的臨床受益的強(qiáng)有力證據(jù)，強(qiáng)烈推薦
• B 強(qiáng)或中度水平的證據(jù)，但臨床獲益有限，一般建議
• C 臨床療效獲益超過損害風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不足（不良事件，成本……），選擇性推薦
• D 關(guān)于療效獲益不足或不良結(jié)局的證據(jù)水平為中度，一般程度不推薦
• E 有強(qiáng)有力的證據(jù)證明療效不佳或預(yù)后不良，不推薦