子宮肌瘤是常見的良性腫瘤，女性生活質(zhì)量的影響不容忽視。子宮肌瘤最常見的癥狀是陰道出血、貧血和腹痛，其病因包括遺傳、激素或子宮本身的原因。雖然手術(shù)是子宮肌瘤根治性療法，但目前患者更傾向于保留子宮，保留生育功能，減少不必要的手術(shù)治療。
子宮肌瘤的保守治療方法有控制雌、孕激素分泌的作用?，F(xiàn)在認可的治療方式有孕激素、促性腺激素釋放激素（GnRH ）類似物、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑。法國婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)博士 Nathalie 等對子宮肌瘤的生長、組織學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)病危險因素及子宮肌瘤治療等方面進行了系統(tǒng)性總結(jié)。該文章發(fā)表在愛思唯爾公司出版的《生育與不孕》雜志。
子宮肌瘤是最常見的婦科腫瘤，在 30 歲以上女性中該病的發(fā)生率達 70%。盡管該腫瘤是發(fā)生在子宮肌層的良性腫瘤，但其發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量。肌瘤是從一個子宮單一平滑肌細胞發(fā)展而來，因此被認為是單一克隆性疾病。子宮肌瘤的發(fā)病危險因素除了種族、遺傳因素之外，還包括增加雌、孕激素暴露率，如月經(jīng)初潮年齡較早、多囊卵巢綜合征、肥胖、妊娠年齡較晚等。
流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，雌激素和孕激素聯(lián)合作用是刺激肌瘤生長的主要原因。此外，生長因子、細胞因子和趨化因子也參與了肌瘤的生長。一些動物實驗和體外模型已經(jīng)很明確地證實了這些結(jié)論。
大多數(shù)子宮肌瘤（80%）是沒有癥狀的，但一旦出現(xiàn)癥狀會嚴(yán)重影響女性健康。癥狀的嚴(yán)重程度主要取決于肌瘤所在的位置和大小，目前，肌瘤主要被分為漿膜下肌瘤和間質(zhì)內(nèi)肌瘤。但是 FIGO 將肌瘤分為八種類型：0-2 型為黏膜下肌瘤，3-5 型為間質(zhì)內(nèi)肌瘤，5-7 型為漿膜下肌瘤，第 8 型為外生型肌瘤。
子宮肌瘤最主要的癥狀是月經(jīng)的改變，最終導(dǎo)致貧血和生活質(zhì)量的下降。其主要原因是肌瘤位于粘膜下或子宮內(nèi)膜功能異常。盡管出血可能會對生活產(chǎn)生很大影響，但是因為低估出血的嚴(yán)重性或擔(dān)心手術(shù)治療，患者往往很少能遵守醫(yī)囑。因此，患者對藥物治療的選擇顯得特別重要。
子宮內(nèi)膜相關(guān)疾?。ㄈ缱訉m腺肌?。┛稍黾?20% 的不規(guī)則陰道出血風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)生在治療前應(yīng)與其他相關(guān)疾病相鑒別，對患者進行個性化治療。
與子宮肌瘤大小相關(guān)的癥狀比較少，包括下腹痛、性交痛和泌尿系統(tǒng)疾病癥狀（如尿頻、排尿困難）。當(dāng)肌瘤較大時，有可能壓迫尿路引起輸尿管擴張，嚴(yán)重者甚至可致腎衰。除了粘膜下肌瘤對著床有影響以外，該腫瘤對生殖的影響較小。間質(zhì)部肌瘤引起宮腔變形是否影響著床仍就存在爭議。在南非，該地區(qū)女性粘膜下肌瘤發(fā)病率較高，且內(nèi)膜損傷嚴(yán)重，但是 25-35 歲女性的妊娠率依然很高。
到目前為止，唯一能根治子宮肌瘤的方法是子宮切除術(shù)。雖然手術(shù)治療的選擇已非常謹(jǐn)慎，子宮切除也明顯減少，但是在英國每年仍然有 5.5 萬例子宮切除，在美國每年有 60 萬例。較多的手術(shù)治療降低了患者的生活質(zhì)量，同時也加重了財政開支。子宮內(nèi)膜切除術(shù)或物理手段消融內(nèi)膜，超聲和射頻作為輔助性手術(shù)，適用于不愿意接收開腹手術(shù)的患者，更年期女性也可以選擇性使用。
總的來說，目前患者趨向于保留子宮，由于子宮肌瘤對妊娠結(jié)局存在影響，藥物治療便成為了一線選擇。貧血患者術(shù)前可以選擇藥物治療，術(shù)后也可以接受藥物治療，達到促進愈合的目的。
大多數(shù)藥物治療的目的是減少出血。雌激素調(diào)節(jié)因子有芳香酶抑制物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子（SERMs）等。孕激素也可以用于減少出血，但是效果不明顯，可能誘導(dǎo)肌瘤生長。最后，促性腺激素釋放激素類似物和選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)因子（SPRMs）可以用來減少腫瘤體積和出血（見表 1）。
表 1 子宮肌瘤臨床試驗情況
肌瘤生長
盡管有很多因子與肌瘤的生長有關(guān)，但其具體的病理生理機制還沒有完全清楚。
組織學(xué)
肌瘤主要發(fā)生于子宮肌層，肌細胞形成巢狀或球狀，外面有大量的基質(zhì)包繞，使得肌瘤在手術(shù)時解剖結(jié)構(gòu)清晰，很容易摘除，因此也有人將其稱為平滑肌細胞與胞外基質(zhì) (ECM) 的混合體。平滑肌瘤還包括血管平滑肌瘤、血管內(nèi)平滑肌瘤等。雖然平滑肌瘤為良性病變，惡變情況很少，但是也可能威脅患者生命。
在選擇保守性治療或手術(shù)治療前，鑒別診斷特別重要。鑒別診斷主要以影像學(xué)超聲及 MRI 檢查為基礎(chǔ)，通過分析腫瘤血管形成情況來與其他疾病相鑒別。
干細胞可能參與了肌瘤的生長。在動物模型中，特殊的干細胞亞群在肌瘤中已被鑒別出來。該細胞是肌瘤生長的必須因子，具有多功能性和啟動性。單一的干細胞產(chǎn)生特定的平滑肌瘤，即單一克隆性。存在于子宮肌瘤中的干細胞主要表現(xiàn)為 X 染色體 MED12 基因的突變?？梢?，干細胞基因突變使得肌瘤生長，MED12 基因參與起始調(diào)節(jié)，控制著轉(zhuǎn)錄的開始。
另外，雖然 ECM 在肌瘤生長中的作用很小，但是也不可忽視。肌瘤中的 ECM 結(jié)構(gòu)和物理特性是異常的，子宮肌瘤的增大離不開細胞增殖和基質(zhì)的聚集。因為在其他動物的肌瘤中不存在大量的 ECM，人與動物之間的肌瘤病理生理不同，體外細胞實驗也證明了該結(jié)論。
在旁分泌系統(tǒng)中，腫瘤生長受性類固醇激素調(diào)節(jié)。雌激素（E2）能夠輔助孕激素（P）刺激肌瘤生長，同時 E2 和 P 與 ECM 混合物形成有關(guān)，如 I 型膠原和 II 型膠原。事實上，膠原纖維在月經(jīng)周期的卵泡期是大量表達的，體外實驗表明 P 受體拮抗劑能夠下調(diào)膠原纖維系統(tǒng)的表達。
遺傳學(xué)
除了個別罕見的肌瘤合并浸潤性腎癌與 1 號染色體延胡索酸水合酶基因突變有關(guān)外，肌瘤與遺傳有關(guān)的說法一直來自于推測。但是近期體細胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，50% 的平滑肌瘤與染色體異常有關(guān)?；蛲蛔円呀?jīng)在 26 條染色體 12 條中有發(fā)現(xiàn)，9 個主要的候選基因已被確定： MED12，HMGA2，HMGA1，F(xiàn)H，BHD，TSC2，PCOLCE，ORC5L 和 LHFPL3。
另外，特定 DNA 片段修飾的表觀遺傳機制也參與了肌瘤發(fā)生。與肌瘤周圍組織的 DNA 甲基化相比，異常 DNA 甲基化參與了基因轉(zhuǎn)移調(diào)控。大多數(shù)甲基化發(fā)生在基因啟動子區(qū)域，包括很多的腫瘤抑制因子，如孕激素受體靶基因 KLF11。甲基化結(jié)果使得抑制的肌瘤基因沉默，最終肌瘤不斷生長。其他的還有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的組蛋白甲基化和基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)的微小 RNA。
目前，有關(guān) 30 例患者全基因組測序的研究為基因突變在肌瘤發(fā)病中的作用提供了充足的證據(jù)。肌瘤中同樣的變異可以在不同的肌瘤中被發(fā)現(xiàn)，這表明肌瘤來自同一起源的細胞。單基因突變在 MED12 和 FH 基因中已被發(fā)現(xiàn)。7 號染色體 q 區(qū)基因突變比較常見，特別是 COL4A5-COL4A6 區(qū)域。另外，在 12 號染色體 HMGA2 區(qū)域和 14 號染色體 RAD51B 區(qū)域突變也比較常見。
肌瘤中也存在復(fù)雜的基因重組，如共用相同的染色體片段，基因組的多個區(qū)域單基因丟失和重組，這些基因也包括癌基因，有時將導(dǎo)致細胞死亡和凋亡。在肌瘤中，染色體片段有關(guān)的事件也有可能導(dǎo)致良性肌瘤惡變。沒有研究發(fā)現(xiàn) TP53 基因的突變，這可能是因為其突變幾率少導(dǎo)致的。復(fù)雜的基因重組可能導(dǎo)致染色體裂解和隨機組合，最終可能導(dǎo)致腫瘤生長。
危險因素
目前，以種族為背景的流行病學(xué)研究得出兩種結(jié)論。在非洲，生育年齡早期的女性就可能患子宮肌瘤疾病，并且肌瘤通常多發(fā)且較大，復(fù)發(fā)率較高，絕經(jīng)后肌瘤也不消退。其他的危險因素包括患病年齡、初潮年齡早、肥胖和多囊卵巢綜合征。
腫瘤分子生物學(xué)研究表明，非洲患病婦女中 E2 的代謝有改變。兒茶酚 -O- 甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）基因多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性降低，其傳導(dǎo)產(chǎn)物 E2 參與芳香化酶活性調(diào)節(jié)和雌激素信號傳導(dǎo)，異常調(diào)節(jié)可使子宮肌瘤不斷增大，但是這種多態(tài)性并沒有改變肌瘤的患病率。
在歐洲女性中，子宮肌瘤大多數(shù)發(fā)生在 40 歲左右，表明性激素暴露是重要的危險因素。絕經(jīng)后子宮肌瘤萎縮表明單獨的組織老化不是肌瘤消失的唯一原因?，F(xiàn)在認為肥胖也是主要的危險因素，可能與脂肪組織分泌的脂聯(lián)素有關(guān)，內(nèi)分泌干擾物也可能發(fā)揮了作用。另外，接觸鄰苯二甲酸酯，暴露于己烯雌酚，子宮內(nèi)膜異位癥等也參與了子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。不同患者的子宮肌瘤的數(shù)量、大小完全不同。
性激素的作用
體外實驗及小鼠、豚鼠動物模型研究發(fā)現(xiàn)，外源性 E2 通過對應(yīng)受體 ERα促進肌瘤生長。除了 ERα外，ERβ也有一定作用，但是兩受體之間的具體差別還不清楚。芳香化酶和 GnRH 類似物在減少肌瘤生長中也有重要作用。在使用芳香化酶和 GnRH 類似物的患者體內(nèi)仍然可以檢測到較高水平的 E2。這些數(shù)據(jù)表明 E2 在促進子宮肌瘤生長中起到重要作用。
孕激素在肌瘤中的作用還存在爭議，實驗證明孕激素既可以促進細胞增殖也可以抑制細胞增殖。小鼠模型證明，孕激素抑制雌激素誘導(dǎo)的相關(guān)腫瘤。在 Eker 大鼠模型中，孕激素不能夠促進肌瘤生長，但是雌激素有促生長發(fā)育的作用。大多數(shù)情況下，孕激素起著重要作用，黃體期增殖標(biāo)志物在肌瘤和雌孕激素替代治療女性的體內(nèi)都是過表達的，而且肌瘤生長與孕激素劑量有關(guān)。
GnRH 類似物治療可以縮小肌瘤體積，但是聯(lián)合孕激素治療效果反而變差，雌孕激素聯(lián)合治療則沒有出現(xiàn)這種情況。有研究發(fā)現(xiàn)，有效的 GnRH 類似物治療可以通過四種不同的選擇性雌激素受體（SERMs）使瘤體縮小。
孕激素通過核受體和非核受體信號系統(tǒng)傳導(dǎo)生物學(xué)信息，核受體有 PRA 和 PRB 兩種異構(gòu)體。兩異構(gòu)體在肌瘤和瘤旁組織中的比例均是恒定的，在子宮內(nèi)膜異位癥或者乳腺癌中兩者的比例是有差別的。線粒體中核受體 PR 的 DNA 結(jié)合區(qū)域（PR-M）已經(jīng)被克隆出來，研究發(fā)現(xiàn)線粒體活動或細胞呼吸可以促進肌瘤中 PR-M 的表達。
全基因組孕激素受體結(jié)合試驗已經(jīng)證實孕激素受體配體之間存在復(fù)雜的生物學(xué)活性。配體受體之間的相互作用誘導(dǎo)孕激素受體與多個基因位點結(jié)合促進基因轉(zhuǎn)錄。更多的關(guān)于該復(fù)雜事件的實驗及治療效果還需進一步研究。異種移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)，肌瘤及其周圍微環(huán)境中均能檢測到孕激素和雌激素，兩者同時使得細胞增殖和 ECM 聚集，這種協(xié)同作用可以被米非司酮阻斷?？傊?，雌激素、孕激素及其特異性受體 ERα、PRA 和 PRB 均與子宮肌瘤生長有關(guān)。
子宮肌瘤的治療
迄今為止，根治性治療仍舊是手術(shù)。目前治療方法不斷增多，如宮腔鏡、腹腔鏡子宮肌瘤剔除、肌瘤栓塞、超聲引導(dǎo)的射頻消融等。因為有的患者不想過早絕經(jīng)，拒絕子宮切除，更主要的是部分患者有生育要求。因此，治療方法的增多給肌瘤患者提供了更多的選擇余地。
藥物治療一開始的主要目的是減少出血，緩解貧血癥狀，減少手術(shù)率提高生活質(zhì)量。另外，藥物治療縮小子宮肌瘤體積的同時也使手術(shù)更容易操作。需要注意的是，有生育需求的患者必須重視誘導(dǎo)排卵和相關(guān)禁忌。
孕激素類
口服或肌肉注射孕激素可以用于治療肌瘤引起的異常子宮出血（表 1），但是文獻報道其療效不明顯，且減小肌瘤的效果還不確切。這可能與孕激素多重功能有關(guān)，如促進子宮內(nèi)膜萎縮，促進性激素分泌。宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）釋放孕酮也是一種治療方法，IUD 左炔諾孕酮釋放法可以減少出血和改善貧血，減少子宮切除率，提高病人滿意度，但是其不能減小肌瘤體積。粘膜下肌瘤會引起放環(huán)困難，即使成功，患者需要換環(huán)的次數(shù)也相對增多。
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子
SERMs 是非類固醇雌激素受體的配體，組織中存在激動劑和抑制劑兩種功效。該類藥物有雷洛昔芬，其抗雌激素作用能夠減少子宮肌瘤中瘤細胞增殖，而對子宮內(nèi)膜沒有影響。雷洛昔芬在絕經(jīng)前患者的三組隨機對照試驗中的結(jié)果（表 1）顯示，兩組有效，另一組無效。這可能是因為絕經(jīng)前患者 E2 分泌增加。因此，雷洛昔芬的臨床治療效果有限。而另一種藥物他莫昔芬對內(nèi)膜有影響，因此不適合用于肌瘤的治療。
芳香化酶抑制物
芳香化酶抑制劑是一種細胞色素酶 P450，主要功能是使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。芳香化酶抑制劑是甾體激素或非甾體激素復(fù)合物，與甾體激素分子的結(jié)合位點及亞單位結(jié)合達到作用的目的。在絕經(jīng)前患者中，芳香化酶抑制劑可使血漿 E2 水平升高，但其在子宮肌瘤中的作用則相反，可使肌瘤中的 E2 減少，達到抑制肌瘤生長的目的。
臨床試驗芳香化酶抑制劑（來曲唑）與 GnRH 類似物（曲普瑞林）相比較顯示，來曲唑能減少肌瘤體積約 46%，曲普瑞林為 32%。沒有充分的數(shù)據(jù)證明，芳香化酶抑制劑能有效減少出血，也沒有足夠的數(shù)據(jù)能證明其確切療效。因此，該藥物沒有被廣泛用于肌瘤的治療。
GnRH 類似物
GnRH 類似物是人工合成接近于天然 GnRH 的肽類化合物。GnRH 抑制劑可以直接封閉其受體減少 LH 和 FSH 分泌，使得 E2 和 P 達到絕經(jīng)前水平。因為 GnRH 類似物可以減少旁分泌促有絲分裂、血管內(nèi)皮生長因子、纖維生長因子、胎盤生長因子誘導(dǎo)閉經(jīng)，所以可以用于治療子宮肌瘤。體外實驗證實 GnRH 拮抗劑能夠抑制細胞增殖介導(dǎo)凋亡。子宮肌瘤手術(shù)標(biāo)本已經(jīng)證實了介導(dǎo)凋亡的途徑，如下調(diào) PI3 激酶蛋白激酶 B 通路。
臨床隨機試驗證實 GnRH 類似物能夠減少出血，改善貧血，減小肌瘤體積約 50%，有利于手術(shù)治療。不論是單獨使用還是聯(lián)合治療均應(yīng)該注意潮熱、骨密度降低等。聯(lián)合療法包括孕激素類、雌孕激素聯(lián)合和雷洛昔芬。孕激素類療法可能降低 GnRH 類似物的療效，相應(yīng)的，雷洛昔芬能夠有效減少肌瘤體積但是不能夠降低潮熱癥狀。
選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)因子
SPRMs 是孕激素受體結(jié)合物，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同分為激動作用、拮抗作用或者兩者同時存在。體外實驗發(fā)現(xiàn)，SPRMs 醋酸烏利司他（UPA）、特拉司酮醋酸酯（telapristone acetate）和 Asoprisnil 可以降低肌瘤細胞增殖和介導(dǎo)凋亡而對正常肌細胞無作用。
臨床實驗表明，這些藥物能夠減小約 17%-57% 的肌瘤體積，同時也相應(yīng)減小了 9%-53% 的子宮體積。與安慰劑組相比，藥效可持續(xù)到停藥治療后六個月。SPRMs 也可以減少出血，而且比 GnRH 類似物作用速度更快，且不能減少血清中的 E2 水平，因而沒有出現(xiàn)潮熱等圍絕經(jīng)期癥狀。
子宮內(nèi)膜變化
很多病理學(xué)家將藥物應(yīng)用后的子宮內(nèi)膜變化稱為“孕激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)子宮內(nèi)膜變化”（PAECs），但是該變化的具體內(nèi)容還需要更多的研究。因為在使用 SPRMs 治療后，10% 的患者有這種改變，但沒有使用 SPRMs 治療的患者也存在這種改變。
其他治療方法
目前，一些治療子宮肌瘤的很多方法還處在基礎(chǔ)實驗或臨床 II 期實驗中，而保守治療還需更多的研究。如植物提取物表沒食子酸酯可抑制子宮肌瘤細胞增殖，維生素 D 過低可增加患肌瘤的風(fēng)險。其他生長因子拮抗劑（如酪氨酸激酶抑制劑 AG1478、 TKS050）能夠抑制表皮生長因子、SB525334 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制肌細胞增殖等。
總結(jié)
對于要求采用長期不連續(xù)保守治療的患者，SPRMs 是最好的治療選擇。保守治療除了為有生育要求的患者提供選擇性治療方法外，無生育要求患者也可以通過維持治療至絕經(jīng)，使肌瘤自然萎縮。根據(jù)全球開展的手術(shù)治療經(jīng)驗，手術(shù)治療方式也將更加完善。以上這些新的治療方法對子宮肌瘤治療都是安全有效的，提高了患者的生活質(zhì)量。
編輯： obgynysz
聯(lián)系客服
