革蘭陰性菌種類繁多，按照細(xì)菌形態(tài)分為球菌、球桿菌和桿菌； 每種形態(tài)的細(xì)菌按照生長(zhǎng)條件可分為需氧菌和厭氧菌。革蘭陰性桿菌在臨床上分離率較高，分為 5 類：腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌（志賀菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬），弧菌科細(xì)菌（弧菌屬、氣單胞菌屬），絕對(duì)需氧菌（葡萄糖非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌），絕對(duì)厭氧菌（擬桿菌、梭桿菌）以及其他（布魯菌、軍團(tuán)菌、螺桿菌）等。腸桿菌科細(xì)菌大多數(shù)在正常情況下僅作為正常菌群寄居在人體結(jié)腸內(nèi)，但同時(shí)也廣泛存在于土壤、水、植物表面，在一定條件下， 可作為條件致病菌引起正常人群發(fā)生腸道或腸道外感染。在非發(fā)酵菌中，不動(dòng)桿菌在臨床標(biāo)本中的分離率僅次于銅綠假單胞菌。不動(dòng)桿菌與銅綠假單胞菌廣泛分布于自然和醫(yī)院環(huán)境中， 從正常人的皮膚、潮濕環(huán)境的物體及污染的醫(yī)療器械表面等都可以分離到病菌。在醫(yī)院內(nèi)可以經(jīng)手、空氣、污染的醫(yī)療器械等傳播。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，各種侵襲性操作以及體內(nèi)留置裝置的增加， 醫(yī)院中各種免疫缺陷患者和粒細(xì)胞減少患者的增多， 革蘭陰性桿菌的感染機(jī)會(huì)增多。腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌已經(jīng)成為醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原體，這些病原菌引起的社區(qū)獲得性感染也屢有報(bào)道。
臨床上是否出現(xiàn)革蘭陰性桿菌感染取決于人體的防御功能和病原菌的毒力。由腸桿菌科、不動(dòng)桿菌等引起的感染性疾病，如泌尿系感染、肺炎、深部膿腫、腦膜炎及敗血癥等，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，鑒別診斷有賴于病原學(xué)檢查，需結(jié)合病史、臨床特征、體格檢查及相關(guān)的影像學(xué)檢查等， 明確病變的部位和性質(zhì)。同時(shí)有針對(duì)性地獲取臨床標(biāo)本進(jìn)行病原體培養(yǎng)，取得藥敏結(jié)果，對(duì)于革蘭陰性桿菌感染的治療非常重要。近年來，由于高效廣譜抗菌藥物的廣泛使用，造成細(xì)菌的選擇性壓力，使常見的革蘭陰性桿菌的耐藥性和耐藥菌株型別不斷增多， 臨床上出現(xiàn)了產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶 (extended-spectrum β-lactamases，ESBLs) 的腸桿菌科細(xì)菌，以及對(duì)所有β- 內(nèi)酰胺類和喹諾酮類抗菌藥物耐藥的多重耐藥銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌，患者因此住院天數(shù)延長(zhǎng)、相關(guān)治療費(fèi)用增加、病死率增高，盡早選擇適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)對(duì)耐藥革蘭陰性細(xì)菌感染是決定預(yù)后與病死率的重要因素。
一、耐藥機(jī)制
β- 內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的能水解β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的滅活酶，是革蘭陰性菌對(duì)β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制之一。ESBLs 是指細(xì)菌在持續(xù)的各種β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的選擇壓力下，被誘導(dǎo)產(chǎn)生活躍的及不斷變異的β- 內(nèi)酰胺酶，擴(kuò)展了其耐受頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟等三代及四代頭孢菌素，以及氨曲南等單環(huán)β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的能力，這些新的β- 內(nèi)酰胺酶被稱為 ESBLs。多重耐藥菌株是指對(duì)下列 5 類抗菌藥物中一類以上藥物耐藥者為多重耐藥株，包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方、喹諾酮類和氨基糖苷類。泛耐藥株是指對(duì)目前推薦用于銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染經(jīng)驗(yàn)治療的藥物全部耐藥者， 包括頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林 - 三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用氟喹諾酮類和β- 內(nèi)酰胺類藥物是導(dǎo)致多重耐藥銅綠假單胞菌醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素， 使用三代頭孢菌素或聯(lián)用氨曲南或碳青霉烯類或氟喹諾酮類是導(dǎo)致多重耐藥不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素。
多重耐藥菌株中以產(chǎn) ESBLs、AmpC 酶和金屬酶為常見。目前世界各地已發(fā)現(xiàn)可由質(zhì)粒介導(dǎo)的 ESBLs 基因型或亞型多達(dá) 100 余種，其中以 TEM、SHV 和 CTX-M 型最常見，呈全球分布。ESBLs 和質(zhì)粒介導(dǎo)的 AmpC 酶，可以在同種或異種菌間進(jìn)行傳遞，引起醫(yī)院感染的暴發(fā)流行，使醫(yī)院感染愈加難以控制。AmpC 酶對(duì)頭霉素類藥物有水解作用， 而不被克拉維酸等酶抑制劑抑制， 但四代頭孢菌素中的頭孢吡肟對(duì)其有較好的治療效果；而 ESBLs 對(duì)頭霉素類敏感，對(duì)頭孢吡肟部分耐藥，可被酶抑制。這兩種酶均可介導(dǎo)對(duì)一、二、三代頭孢菌素類、廣譜青霉素類和單環(huán)β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥。無論是 ESBLs，還是高產(chǎn) AmpC 酶或金屬酶，雖然酶的性質(zhì)有差別，但均可使產(chǎn)酶株成為多重耐藥菌。同一種革蘭陰性桿菌細(xì)菌體內(nèi)可有幾種β- 內(nèi)酰胺酶型別同時(shí)出現(xiàn)，而產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌質(zhì)粒上往往連鎖攜帶了耐氯霉素、磺胺類、四環(huán)素、氨基糖苷類等藥物耐藥基因，致使革蘭陰性桿菌表現(xiàn)為多重耐藥性和交叉耐藥性。此外，革蘭陰性桿菌還可產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)多種氨基糖苷類藥物耐藥； 革蘭陰性桿菌會(huì)發(fā)生拓?fù)洚悩?gòu)酶突變，導(dǎo)致對(duì)喹諾酮類耐藥；細(xì)菌外膜蛋白改變使抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的量減少，細(xì)菌細(xì)胞膜上的外排泵可將β- 內(nèi)酰胺類、喹諾酮類，有時(shí)甚至將氨基糖苷類抗菌藥物排出， 導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。多重耐藥革蘭陰性桿菌株常為多種耐藥機(jī)制并存，成為臨床抗感染治療的難題。
二、治療對(duì)策
對(duì)產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌感染的輕中度患者，首選復(fù)方β- 內(nèi)酰胺類 /β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑， 包括阿莫西林 / 克拉維酸、氨芐西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸等；次選氨基糖苷類與頭霉素抗菌藥物聯(lián)合治療，包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢咪唑等。療效不佳者，換用碳青霉烯類抗菌藥物，包括亞胺培南、美羅培南等。對(duì)嚴(yán)重的產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌感染， 以及醫(yī)院發(fā)生的產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌感染， 首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。
對(duì)產(chǎn) ESBLs 銅綠假單胞菌的抗菌藥物治療，可以選擇復(fù)方β- 內(nèi)酰胺類 /β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑治療（哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸），氨基糖苷類聯(lián)合頭霉素類抗菌藥物（阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等）或碳青霉烯類抗菌藥物。
對(duì)產(chǎn) ESBLs 不動(dòng)桿菌感染，首選碳青霉烯類抗菌藥物，推薦亞胺培南、美羅培南，次選氨芐西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡西林 / 克拉維酸。
針對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，碳青霉烯、阿米卡星、頭孢他啶等是較佳的用藥選擇，隨著對(duì)碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)，抗感染治療面臨嚴(yán)重的挑戰(zhàn)， 治療多重耐藥菌感染還缺乏有效的抗菌藥物。氨芐西林 / 舒巴坦可用于治療耐亞胺培南不動(dòng)桿菌引起的感染， 但通常與氨基糖苷類藥物合用。多黏菌素類藥物由于其可作用于細(xì)菌細(xì)胞膜使細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)外漏，為慢性殺菌劑，抗菌作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥性，是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染最后的選擇。有多黏菌素 B 與替加環(huán)素聯(lián)合治療多重耐藥性銅綠假單胞菌感染成功的報(bào)道。多數(shù)學(xué)者推薦β- 內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合治療多重耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，臨床上選擇頭孢吡肟與阿米卡星、多黏菌素 B 與下列一種或數(shù)種組合，包括碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類或β- 內(nèi)酰胺類。體外研究表明，針對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌可以選擇替卡西林 + 妥布霉素 + 利福平， 大環(huán)內(nèi)酯類 + 妥布霉素 + 甲氧芐啶 + 利福平，頭孢菌素 + 喹諾酮，多黏菌素 B+ 利福平，頭孢他啶 + 黏菌素，多黏菌素 B+ 亞胺培南等；針對(duì)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染，多黏菌素 B+ 亞胺培南，多黏菌素 B+ 利福平 + 氨芐西林 / 舒巴坦， 多黏菌素 B+ 利福平，多黏菌素 B+ 利福平 + 亞胺培南，黏菌素 + 利福平治療有效。目前尚缺乏針對(duì)多重耐藥菌感染治療方案的大樣本病例的比較與評(píng)價(jià)資料， 建議應(yīng)因地制宜， 結(jié)合本地區(qū)病原菌耐藥狀況與患者情況確定具體治療方案。
針對(duì)耐藥菌感染， 值得醫(yī)生注意的是不同標(biāo)本分離出的同一種菌株對(duì)同一抗菌藥物耐藥率不同。治療該菌株引起的不同部位的感染， 要考慮由于感染部位不同而產(chǎn)生的耐藥性以及藥物有效濃度的差異，應(yīng)按照藥敏結(jié)果合理、有效地使用抗菌藥物。此外，陽性的培養(yǎng)結(jié)果仍應(yīng)結(jié)合臨床資料分析，以排除標(biāo)本污染的可能性，并應(yīng)重復(fù)相關(guān)細(xì)菌學(xué)檢查，直至感染控制或治愈。除盡早選用有效抗菌藥物外，注意洗手與環(huán)境消毒，盡可能保護(hù)患者，及時(shí)糾正引起感染的誘因， 如盡早停用糖皮質(zhì)激素、拔除靜脈導(dǎo)管等、減少侵襲性操作，積極治療原發(fā)病，提高患者免疫功能等都是治療多重耐藥革蘭陰性桿菌感染不容忽視的因素。
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