作者：中國人民解放軍總醫(yī)院 母義明
2004年，甘精胰島素（來得時(shí)）在我國重磅上市，成為我國第一支真正意義上的長效胰島素，此后便開始了其與我國糖尿病管理共同發(fā)展的歷程。既往，對于糖尿病患者接受胰島素治療是否會(huì)導(dǎo)致心血管疾?。–VD）加速發(fā)展一直存在爭議，2012年，甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究——ORIGIN研究在第72屆美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)上重磅公布，研究納入1.2萬例糖尿病前期和早期糖尿病患者、隨訪6.2年的結(jié)果證實(shí)了甘精胰島素長期治療的安全性與有效性，其不增加患者的CVD及癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，成為糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑式研究。
結(jié)合糖尿病治療理念，ORIGIN研究針對臨床實(shí)際問題開展
ORIGIN研究是一項(xiàng)旨在評估甘精胰島素對糖尿病前期及新發(fā)的糖尿病患者治療有效性與安全性的大型國際多中心臨床研究，其在全球范圍內(nèi)的40個(gè)國家和地區(qū)，共納入12537 例≥50歲、具有CVD的糖尿病前期、糖尿病早期患者，采用2×2析因設(shè)計(jì)，隨機(jī)接受①甘精胰島素[滴定劑量以達(dá)到空腹血糖（FPG）≤5.3 mmol/L]或標(biāo)準(zhǔn)治療；②ω-3多聚不飽和脂肪酸（FA）或相應(yīng)安慰劑治療（圖1）。研究設(shè)置了兩個(gè)主要研究終點(diǎn)，第1主要復(fù)合終點(diǎn)為CV死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中；第2主要復(fù)合終點(diǎn)為CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運(yùn)重建及因心衰住院。
圖1 ORIGIN研究設(shè)計(jì)
對于ORIGIN研究人群的選擇，主要是基于當(dāng)初的治療理念，認(rèn)為糖尿病應(yīng)早控制、早達(dá)標(biāo)，并長期達(dá)標(biāo)才能使患者獲益。即便是到現(xiàn)在，這一理念也是被廣泛認(rèn)可的，即如果從糖尿病診斷開始，患者即能持續(xù)控制血糖達(dá)標(biāo)，那么就可以將高血糖帶來的危害降至最低；而控制達(dá)標(biāo)的時(shí)間越往后推遲，那高血糖所導(dǎo)致的不良結(jié)局就會(huì)明顯增加，包括并發(fā)癥及死亡。 因此，強(qiáng)調(diào)糖尿病早期并且長期的控制非常重要，特別是對于年輕的患者。
另外，ORIGIN研究還有一部分患者是糖尿病前期人群，當(dāng)然這只是研究探索性的部分，旨在評估在糖尿病前期人群中，良好控制血糖是否可以減少糖尿病的發(fā)生。雖然直到現(xiàn)在，臨床也沒有強(qiáng)調(diào)要用胰島素來預(yù)防糖尿病的轉(zhuǎn)化，但我認(rèn)為這一研究設(shè)計(jì)想要傳達(dá)的主要理念就是，讓糖尿病前期患者的血糖安全平穩(wěn)的達(dá)標(biāo)，有助于減少糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
另外，研究平均隨訪6.2年，從這一點(diǎn)出發(fā)，ORIGIN研究也具有重要意義。事實(shí)上，在糖尿病領(lǐng)域，對于是否能做到長期安全有效地控制血糖，是存在疑慮的。因?yàn)榧韧ㄒ葝u素在內(nèi)的降糖治療手段，在控制血糖時(shí)最大的問題是低血糖；此外，胰島素治療還會(huì)帶來其他的副作用，如體重增加；甚至曾有觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素治療可能會(huì)存在潛在的致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，從胰島素長期治療的角度出發(fā)，ORIGIN研究結(jié)果能夠說明很多問題。
ORIGIN研究強(qiáng)力證實(shí)應(yīng)用甘精胰島素可實(shí)現(xiàn)長期安全有效的血糖控制
ORIGIN研究最終有力地證實(shí)了甘精胰島素的有效性與安全性，其是一種能夠長期有效控制血糖達(dá)標(biāo)，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)非常小的胰島素。
分析結(jié)果顯示，甘精胰島素治療可長期平穩(wěn)控制患者血糖，將FPG水平維持在5.2 mmol/L，HbA1c 6.2%。與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，甘精胰島素組患者的FPG和HbA1c水平更低，2年時(shí)兩組的差異分別為1.6 mmol/L和0.3%（圖2）。在低血糖事件方面，甘精胰島素組嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率為1次/100患者-年。
圖2 甘精胰島素治療6.2年，持續(xù)改善FPG及HbA1c水平
研究復(fù)合終點(diǎn)事件及其他終點(diǎn)事件相關(guān)結(jié)果如圖3所示。兩組患者在研究第1、2復(fù)合終點(diǎn)及死亡、微血管事件等方面均無明顯差異。同樣，在任何癌癥及癌癥死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，兩組同樣無明顯差異。
圖3 研究復(fù)合終點(diǎn)事件及其他終點(diǎn)事件相關(guān)結(jié)果
此外，但研究還表明，把血糖控制達(dá)標(biāo)，可使糖尿病轉(zhuǎn)化率明顯下降。結(jié)果顯示，對于基線無糖尿病的患者（n=1456），與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，甘精胰島素組研究結(jié)束后3個(gè)月新診斷糖尿病的患者顯著減少[30%對35%，比值比（OR）=0.80，95%可信區(qū)間（CI）為0.64~1.00，P=0.05]，提示長期平穩(wěn)、安全有效地降血糖，可以防止糖尿病的發(fā)生。
我認(rèn)為，ORIGIN研究最大的意義在于其是一項(xiàng)大樣本、長期且血糖達(dá)標(biāo)非常嚴(yán)格的臨床研究。值得指出的是，在ORIGIN研究中，中國也有22個(gè)中心的400余例患者參與，這對我國臨床醫(yī)生認(rèn)識基礎(chǔ)胰島素及其可發(fā)揮的作用提供了較大的幫助。
甘精胰島素應(yīng)用15年體會(huì)：經(jīng)典的高品質(zhì)藥物
經(jīng)過15年的臨床使用，相信我國的臨床醫(yī)生也體會(huì)到了甘精胰島素作為一種基礎(chǔ)胰島素類似物安全、平穩(wěn)、長期降糖達(dá)標(biāo)的特點(diǎn)，其是全球第一個(gè)長效基礎(chǔ)胰島素類似物，為臨床長期管理血糖達(dá)標(biāo)提供了有力武器，特別是其低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于既往已有產(chǎn)品，在全球范圍內(nèi)均得到了廣泛認(rèn)可。
可以說，在前期研究基礎(chǔ)上，ORIGIN研究再一次證實(shí)了甘精胰島素的卓越性。正所謂“高品質(zhì)的產(chǎn)品改變?nèi)藗兊纳睢?，甘精胰島素應(yīng)該說是胰島素領(lǐng)域一個(gè)經(jīng)典的、高品質(zhì)藥物。也正是因?yàn)楦示葝u素包括ORIGIN研究在內(nèi)的系列臨床研究，歐美指南在制定糖尿病胰島素治療策略時(shí)，首先推薦基礎(chǔ)胰島素類似物，直到目前，也依然主張以基礎(chǔ)胰島素為主的胰島素治療方案。
SACN.GLA.19.05.5774
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