中國實用內(nèi)科雜志
實至名歸 用者為尚
來源：中國實用內(nèi)科雜志
作者：李 楊1，梅彩霞2，牟 童1，
李子昂1，張雨薇1
作者單位：1. 四川大學華西醫(yī)院；2. 第二師庫爾勒醫(yī)院
1 重要指南與共識
1.1 2019年美國糖尿病學會（ADA）發(fā)布糖尿病醫(yī)學診療標準［1］ 指南推薦：（1）在糖尿病的分類和診斷方面：強調(diào)在高血糖情況不明確時，診斷需要同一樣本的兩種檢測結(jié)果或兩次不同樣本的檢測結(jié)果均達到診斷切點，如同一樣本的空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L和糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%或OGTT試驗2h血糖≥11.1 mmol/L。（2）在預防和延緩2型糖尿病（T2DM）的方面：指南指出吸煙可能會增加T2DM的風險，已戒煙的糖尿病前期患者戒煙后一段時期內(nèi)糖尿病患病風險仍增加，應關(guān)注糖尿病相關(guān)指標的動態(tài)變化，由此新增對于煙草使用和戒煙的相關(guān)建議。（3）在血糖控制目標方面：更新了低血糖的定義。1級低血糖定義為空腹血糖＜3.9mmol/L但≥3.0 mmol/L；2級低血糖為＜3.0 mmol/L；3級低血糖是一種嚴重事件,其特征是精神和機體的功能改變，需要他人幫助。（4）在心血管疾病和風險管理方面：指南指出心力衰竭也是造成糖尿病患者死亡的主要心血管疾病之一。（5）在妊娠期糖尿?。℅DM）管理方面：指南推薦胰島素為治療妊娠期糖尿病的首選藥物，優(yōu)降糖和二甲雙胍均可通過胎盤到達胎兒體內(nèi)，所以不應該作為一線使用。
1.2 歐洲心臟病學會（ESC）與EASD 聯(lián)合頒布了2019年版糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南［2］ （1）修改糖尿病患者血壓、血脂控制目標：推薦個體化血壓目標：收縮壓標準為130 mmHg，若耐受，可以低于130 mmHg，但不能低于120 mmHg。在年齡大于65歲的老年人收縮壓應控制在130~139 mmHg，舒張壓低于80 mmHg，但不低于70 mmHg。對于腦血管事件或糖尿病腎病的高危人群，建議將收縮壓降至＜130 mmHg。血脂目標控制更嚴格：對于患有T2DM的患者，指南中根據(jù)心血管（CV）危險程度劃分了相應的區(qū)間，CV中危的糖尿病患者建議LDLC水平低于2.5 mmol/L，CV高危的糖尿病患者建議LDL-C 水平低于1.8 mmol/L 或者LDL-C 降低50%以上，CV 極高危的患者建議LDL-C 水平低于1.4mmol/L 或者LDL-C降低50%以上。（2）指南在降糖治療方面的建議：根據(jù)降糖藥物選擇流程，針對T2DM合并ASCVD或處于高危/極高危狀態(tài)時，首選是SGLT2抑制劑或GLP-1 受體激動劑，在HbA1c控制不達標再聯(lián)合二甲雙胍。
1.3 美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）和美國內(nèi)分泌學會（ACE）更新了2019版2型糖尿病綜合管理方案聲明［3］ 聲明強調(diào)生活方式優(yōu)化對糖尿病患者至關(guān)重要。其中充足的休息能維持能量平衡和保持身體健康，缺乏睡眠會加重胰島素抵抗、高血壓、高血糖、血脂異常的情況，并增加炎性細胞因子的釋放。糖尿病患者中睡眠呼吸暫停綜合征比較常見，一些患者會出現(xiàn)白天嗜睡的情況，會引起事故風險和出錯誤的風險增加。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）因睡眠時呼吸道阻塞引起機體缺氧從而危害健康。因此應向糖尿病患者提供睡眠衛(wèi)生建議：患者每晚保證約7 h睡眠時間，疑似存在OSA的患者應得到?？漆t(yī)生的評估及治療。
1.4 中國糖尿病足防治指南2019年中華醫(yī)學糖尿病學分會聯(lián)合發(fā)布了2019 版糖尿病病足防治指南［4-5］ （1）指南強調(diào)重視早期篩查與管理，強調(diào)糖尿病足的預防勝于治療（2）指南強調(diào)在糖尿病足潰瘍（DFU）治療方面，強調(diào)必須對患者進行全身狀況與足部狀況的評估。整體評估主要是全身一般狀況的評估；足部評估包括足部血供狀況，潰瘍大小、深度，潰瘍有無合并感染及感染的嚴重程度等。對于糖尿病足感染（DFI），指南強調(diào)充分、徹底的清創(chuàng)引流是抗感染有效治療的基礎，抗生素療效評價應以抗生素治療的臨床反應和藥敏試驗結(jié)果相結(jié)合來分析；指南推薦輕度感染抗生素治療療程≤2周，大部分中度感染和重度感染抗生素療程≤4周，骨髓炎抗生素治療療程＞6周。
1.5 中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南中華醫(yī)學會糖尿病學會分會微血管并發(fā)癥學組發(fā)布了中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南［6］ 指南推薦：（1）確診T2DM后應立即篩查腎臟病變，因為T2DM在診斷時即可伴有腎??；1型糖尿病患者可在糖尿病診斷5年后篩查，包括尿常規(guī)、尿白蛋白／肌酐比值（UACR）和血肌酐（計算eGFR）；以后每年至少篩查一次。（2）指南推薦糖尿病腎臟疾病患者使用二甲雙胍后血糖不達標，可優(yōu)選有腎臟額外保護作用的降糖藥物，如SGLT2抑制劑，并指出GLP-1受體激動劑可改善DKD腎臟結(jié)局。
2 重要臨床研究
2.1 大慶研究 大慶研究是一項世界級的糖尿病一級預防研究［7］。研究方法：該研究始于1986年，共篩選出577人，25~74歲的IGT患者，采用小組隨機方法分為對照組和干預組；干預組分為飲食組、運動組及飲食+運動組，隨訪30年后，評估各種干預因素對糖尿病發(fā)病率、心血管疾病事件、復合微血管并發(fā)癥、心血管疾病相關(guān)死亡、全因死亡的發(fā)生率和預期壽命的影響。研究結(jié)果：與未接受生活方式干預相比，接受生活方式干預的糖耐量受損人群隨訪30年間糖尿病發(fā)病的中位延遲時間3.96年；糖尿病累積發(fā)病率降低39%；心血管事件累積發(fā)生風險下降26%；復合微血管病變累積發(fā)生率降低35%；心血管死亡累積發(fā)生率降低33%；全因死亡累積發(fā)生率降低26%；平均預期壽命增加1.44年。
2.2 出院時血糖太低會增加再住院和死亡風險的研究 美國的一項全國性隊列研究［8］分析患者在首次住院最后24 h內(nèi)的最低血糖值與再住院率和死亡率的關(guān)系。該研究在美國退伍軍人衛(wèi)生系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中選取843978例入院的糖尿病患者進行隊列研究。研究終點為30天再住院率、30天死亡率、90天死亡率、180天死亡率、30天再住院率和死亡率。研究結(jié)果：（1）住院最后1天出現(xiàn)低血糖的糖尿病患者，30天再住院和出院后死亡風險顯著升高。（2）住院最后1 天血糖在推薦控糖目標下線附近（3.9~5.16 mmol/L）的糖尿病患者，30天再住院率和出院后死亡率也較高。建議為糖尿病患者制定個體化控糖目標。
2.3 1型糖尿病患者血漿免疫復合物與心血管事件風險之間的相關(guān)性研究 美國一項關(guān)于T1DM患者血漿免疫復合物與心血管事件相關(guān)性的研究［9］。研究方法：對DCCT/EDIC隊列中的518名受試者，檢測氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、丙二醛修飾低密度脂蛋白（MDA-LDL）及高級糖基化修飾低密度脂蛋白（AGE-LDL）水平，分析與心血管事件的相關(guān)性。研究結(jié)果：T1DM患者疾病進展的早期階段，修飾型LDL水平與心血管事件風險相關(guān)，患者血漿oxLDL水平升高，對于心血管事件風險具有較好的預測性。對此部分患者早期干預，可能有助于改善預后。
2.4 妊娠期糖尿病與產(chǎn)后抑郁的研究 該研究通過Meta分析以明確妊娠期糖尿?。℅DM）與產(chǎn)后抑郁（PPD）之間關(guān)系的研究［10］。篩選符合要求的18項研究，共2370958例患者，進行GDM與PPD二者間相關(guān)性的分析。研究結(jié)果：（1）總體多元分析結(jié)果表明GDM顯著增加PPD的風險。（2）亞組分析：①以研究類型分析：僅隊列研究中顯示出GDM和PPD兩者之間存在相關(guān)性。②以研究設計分析：僅前瞻性研究結(jié)果顯示兩者間存在相關(guān)性。③以地理位置分析：在亞洲和歐洲研究中結(jié)果顯示兩者間相關(guān)更為顯著。④以抑郁判定時間分析：結(jié)果顯示產(chǎn)后10周內(nèi)診斷的PPD與GDM關(guān)系明確，而超過10周診斷的PPD與GDM發(fā)生率無顯著相關(guān)性。
2.5 FPG GOAL研究 2019屆美國糖尿病學會年會期間公布了BEYOND III/FPG GOAL 研究結(jié)果。這是一項首次在中國T2DM患者中比較三種不同空腹血糖（FBG）目標值對HbA1c達標率影響的開放標簽、治療達標、隨機對照研究［11］，旨在找到T2DM患者最佳FPG 標準，使其在提升HbA1c 達標率的同時不增加低血糖風險。該項研究持續(xù)24周，共納入44 個研究中心，共入組947 例患者，使用預先定義的甘精胰島素100 kU/L 滴定方案實現(xiàn)空腹血糖（FPG）控制目標，按FPG 目標隨機分為3.9 mmol/L <FPG ≤ 5.6 mmol/L、3.9 mmol/L < FPG ≤ 6.1 mmol/L或3.9 mmol/L<FPG ≤ 7.0 mmol/L 三組，分析比較對HbA1c 達標率影響。主要終點是24 周時達到HbA1c<7% 的患者比例。次要終點包括：24 周時達到HbA1c<7% 且無低血糖的患者比例，研究結(jié)束時的最終胰島素劑量，低血糖頻率等。結(jié)果顯示3.9 mmol/L<FPG ≤ 6.1 mmol/L 組患者達標率最高，且低血糖風險較小。
2.6 CREDENCE研究 CREDENCE研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的首項降糖藥物的腎臟結(jié)局研究［12］。共納入4401例T2DM合并慢性腎臟病患者，在標準治療基礎上，以1:1比例隨機接受卡格列凈100 mg/d（n=2202）或安慰劑（n=2199）治療。主要終點是終末期腎病、肌酐水平增倍，或者死于腎臟或心血管疾病。次要終點是心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、終末期腎病、血清肌酐水平加倍或者腎臟死亡等。研究結(jié)果：主要終點的相關(guān)性風險中，使用卡格列凈組比安慰劑組降低腎臟主要終點風險要低30%，其中終末期腎病的相對風險降低了32%。次要終點的相關(guān)性風險中：與安慰劑相比，卡格列凈降低腎臟復合終點風險達34%，降低透析、腎臟移植或腎臟死亡風險達28%。
3 糖尿病用藥更新
3.1 FDA批準全球首個也是唯一一個口服胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑藥物（索馬魯肽）治療T2DM［13］ PIONEER研究結(jié)果證明索馬魯肽降糖同時還能帶來減重、減少心血管疾病發(fā)生的風險。2019年9月FDA發(fā)布了批準的消息，并給出服藥建議：服用索馬魯肽應該在每日第一次進食、飲用飲料或其他口服藥物前至少30 min，常見的副作用為惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退、消化不良和便秘。同時患甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病、胰腺炎、糖尿病視網(wǎng)膜病、急性腎損傷時不建議服用。
3.2 研究表明降壓藥甲基多巴，或可“跨界”成為T1DM的預防和治療新藥［14］ T1DM的發(fā)病機制是自身免疫介導損害B細胞，進而造成胰島素絕對缺乏。這種免疫損害與HLA基因表型有關(guān)，已有多個特定HLA表型被認為與T1DM遺傳風險相關(guān)，其中一個被稱為HLA-DQ8的基因，存在于50%~60%的T1DM患者中，DQ8向T細胞表達T1DM相關(guān)肽，介導組織特異性破壞胰島細胞，從而誘發(fā)T1DM。甲基多巴能有效阻斷DQ8分子的作用，擁有良好的特異性，這一發(fā)現(xiàn)可能為T1DM的防治提供新策略。
3.3 研究表明糖尿病誘導骨質(zhì)疏松的危險因素包括基因易感，年齡>50歲，久坐的生活方式，吸煙，慢性酒精攝入，使用如質(zhì)子泵抑制劑及糖皮質(zhì)激素。良好的血糖控制可以預防及延緩糖尿病誘導的骨質(zhì)疏松。在糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者中，最安全的降糖藥物為二甲雙胍及GLP-1受體激動劑。糖尿病患者抗骨質(zhì)疏松的最佳藥物包括雙磷酸鹽類，雄激素及核因子kappa-B配體受體激活劑［15］。
3.4 其他 近期研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮在改善胰島素抵抗和降低血糖的同時，還可以改善非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）患者血液生化學指標、肝臟脂肪變性和壞死性炎癥，但其可能誘發(fā)心功能衰竭，增加女性骨折和膀胱癌的發(fā)生率，這些副作用限制了該藥在NASH治療中的常規(guī)臨床應用［16］。近期薈萃研究發(fā)現(xiàn)，坎格列凈可能通過減輕體重和降低糖化血紅蛋白以降低NAFLD（nonalcoholic fatty liver disease, 非酒精性脂肪肝）伴T2DM患者的轉(zhuǎn)氨酶水平、改善肝臟纖維化。另一項研究顯示依帕列凈可通過抗脂肪和抗炎癥的作用減輕NASH的進展［17］。
參考文獻（略）
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