自19世紀后期威廉·科利(William Coley)首次用同名毒素(科利毒素)治療患者以來，癌癥免疫研究一直是一個全球性的挑戰(zhàn)。隨著我們對免疫系統(tǒng)的理解不斷加深 ，它在抗擊癌癥方面的作用日益明顯。我們今天治療癌癥的方法是由一些重要的里程碑塑造而成的，包括史蒂芬·羅森伯格在20世紀80年代對腫瘤浸潤性淋巴細胞的試驗，漢斯·科爾布在20世紀90年代使用供體T細胞對白血病的治療，以及檢查點阻斷的發(fā)現(xiàn)，這個發(fā)現(xiàn)讓Jim Allison獲得了諾貝爾獎，并且使得免疫療法領(lǐng)域出現(xiàn)爆炸式增長。
對免疫療法的關(guān)注使我們有可能忘記免疫系統(tǒng)的主要作用是監(jiān)測腫瘤：在我們意識到危險之前消除發(fā)展中的疾病。癌癥源于逃避了免疫監(jiān)視的腫瘤細胞不受控制的生長，因此，免疫療法旨在恢復身體的天然抗癌反應(yīng)。不過，盡管取得了一些突破性成果，目前的免疫療法仍然只對少數(shù)患者有效。
原因是大多數(shù)此類療法僅針對免疫系統(tǒng)兩個方面的其中之一：適應(yīng)性反應(yīng)，而不是先天反應(yīng)。然而，許多免疫治療師開始明白，為患者進行針對先天反應(yīng)的治療將為患者提供打敗疾病的最佳機會。
適應(yīng)性免疫，也稱為獲得性免疫，是一種抗原特異性免疫應(yīng)答，它可以殺死癌細胞，然后對每種腫瘤產(chǎn)生相關(guān)抗原的免疫記憶。這就產(chǎn)生了免疫細胞的儲庫，其能夠在癌癥細胞再次出現(xiàn)時對表達相同特異性抗原的癌細胞作出反應(yīng)。適應(yīng)性免疫由T和B淋巴細胞組成，它們能夠溶解腫瘤細胞并產(chǎn)生針對某些腫瘤抗原的抗體。適應(yīng)性免疫的過程是接種疫苗的基礎(chǔ)，例如HPV疫苗，這種疫苗針對大多數(shù)宮頸癌病例的病毒。
為什么先天性免疫治療可能會改善治療后果?先天免疫是我們身體抵御感染和癌癥的第一道防線。我們外圍血液中大約有10%的淋巴細胞是先天免疫反應(yīng)的一部分，其中95%是自然殺傷(NK)細胞。這些先天殺傷細胞中的每一種都可以通過識別蛋白質(zhì)和糖蛋白來識別、靶向和殺死有害細胞，所述的蛋白質(zhì)和糖蛋白都在“應(yīng)激的”細胞上表達，例如腫瘤和病毒感染的細胞。
與適應(yīng)性免疫的抗原特異性T細胞應(yīng)答相反，先天系統(tǒng)相對來說是非特異性的，并且可以提供快速響應(yīng)。雖然癌癥中一些最早的細胞免疫治療試驗針對先天免疫系統(tǒng)，但許多人認為先天性免疫反應(yīng)并不足以控制癌癥，所以重新定向治療，以專注于T細胞介導的“適應(yīng)性”免疫。
在臨床上，先天性免疫和適應(yīng)性免疫共同起作用以保護我們免受感染和癌癥的影響，但與適應(yīng)性反應(yīng)相比，我們對先天免疫的理解相對較少。這部分是因為直到20世紀70年代我們才發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性免疫，還有部分原因是因為與T細胞和B細胞相比，研究NK細胞生物學的技術(shù)要更加困難。在無脊椎動物中人們承認先天免疫反應(yīng)的重要性(無脊椎動物缺乏適應(yīng)性免疫)，但對人類來說，先天性免疫顯然也是必不可少的。
人類NK細胞在進化上是保守的，它甚至與來自無脊椎動物(如水蛭和海膽)的NK細胞共享許多分子。從HIV感染的早期開始，我們可以看到，患者在其適應(yīng)性免疫系統(tǒng)受到根本性受損的情況下仍然受到其先天免疫系統(tǒng)的保護，并且僅會遭受到某些細胞內(nèi)的細菌感染和罕見腫瘤，他們并非死于常見感染或不受控制的腫瘤。
而現(xiàn)在，我們有大量的支持證據(jù)證明NK細胞的重要性以及其對癌癥保護的先天反應(yīng)。由于隨機的基因突變，癌細胞會不斷在我們體內(nèi)產(chǎn)生，其中一些突變使細胞具有存活或增殖優(yōu)勢。這些隨機變化大多是前所未有的，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)此前聞所未聞。唯一只有NK細胞能夠檢測到過于頻繁分裂的腫瘤細胞所發(fā)出的那些“應(yīng)激”信號，它可以在腫瘤細胞在成為臨床可檢測的癌癥之前將其消除。
2000年發(fā)表的一項日本研究測量了超過3500名健康人對單個癌細胞系的靜息NK細胞反應(yīng)，測量雖然只測量了這個參與者一生中的一天，但研究隨后對他們進行了超過11年的隨訪。隨訪發(fā)現(xiàn)，那些在接受檢測的那一天具有最弱的靜息NK細胞功能的患者，他們患上任何形式的癌癥而死亡的統(tǒng)計數(shù)據(jù)都顯著增加。先天免疫監(jiān)視的重要性也見于患有NK細胞缺陷的小鼠，其自發(fā)產(chǎn)生了惡性淋巴瘤。
先天性免疫不僅不是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的窮苦親戚，它還是我們生存的核心。當我們對先天免疫反應(yīng)的理解越來越深刻，并且發(fā)現(xiàn)可以如何最好地操縱它的時候，我們將看到單獨使用NK細胞療法、以及配合適應(yīng)性免疫反應(yīng)的癌癥免疫療法會取得更大的進步，我們將可以比以往任何時候都能更好地靶向癌癥。
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