2021年1月14日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--2021年1月12日，賽諾菲與Biond Biologics達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化Biond公司開發(fā)的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑BND-22。
BND-22是Biond Biologics公司正在開發(fā)中的靶向ILT2受體的“first-in-class”人源化IgG4單克隆抗體，用于治療實(shí)體瘤。ILT2是ILT免疫調(diào)節(jié)受體家族的成員，是一種在先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體，能結(jié)合MHC I類分子以及表達(dá)于多種類腫瘤類型的免疫抑制蛋白HLA-G。
在PD-1/PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域，BMS和默沙東贏得先發(fā)優(yōu)勢(shì)，取得巨大成功。此次賽諾菲率先押注ILT2免疫檢查點(diǎn)，希望能在新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑中取得領(lǐng)先地位。
根據(jù)該協(xié)議，Biond Biologics公司將獲得賽諾菲1.25億美元的現(xiàn)金預(yù)付款，并有權(quán)獲得超過10億美元的里程碑付款，以及未來產(chǎn)品銷售分成。
Biond Biologics公司將主導(dǎo)BND-22的1a期首次人體臨床試驗(yàn)，評(píng)估其作為單一藥物或聯(lián)合已批準(zhǔn)的癌癥療法的安全性和耐受性，并探索BND-22抗腫瘤活性與腫瘤選擇和基于血液的生物標(biāo)志物之間的潛在關(guān)聯(lián)。賽諾菲將負(fù)責(zé)臨床開發(fā)和商業(yè)化推進(jìn)。
Biond聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席財(cái)務(wù)官Ori Shilo表示：“我們很高興與賽諾菲合作，賽諾菲是一家業(yè)務(wù)遍及全球，擁有卓越的藥物開發(fā)和商業(yè)化能力的組織。我們相信這此合作能為我們的股東創(chuàng)造可觀的價(jià)值，并驗(yàn)證了Biond與領(lǐng)先生物制藥公司建立合作伙伴關(guān)系的長(zhǎng)期戰(zhàn)略。”
Biond聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Tehila Ben-Moshe表示：“Biond Biologics具有獨(dú)特的模型，可實(shí)現(xiàn)突破性癌癥療法的重點(diǎn)開發(fā)，從而更快地進(jìn)入臨床試驗(yàn)。BND-22是基于Biond模型開發(fā)的首個(gè)臨床候選藥物，是靶向適應(yīng)性和先天性免疫的新型免疫療法，不僅能夠利用T細(xì)胞而且還能夠利用其他免疫細(xì)胞（例如，NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的抗腫瘤活性?；谖覀儗?duì)ILT2途徑的深入了解以及免疫腫瘤學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)，我們期待與賽諾菲一起將BND-22推進(jìn)臨床。”
BND-22的IND申請(qǐng)已在近期遞交至FDA，1期研究計(jì)劃在2021年中旬啟動(dòng)，旨在評(píng)估BND-22在晚期癌癥患者中的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性。BND-22臨床試驗(yàn)后期階段將根據(jù)綜合生物標(biāo)志物策略分配患者入組。
▲ 圖片來源：biondbio.com
目前Biond Biologics公司共4項(xiàng)在研項(xiàng)目，分別是BND-22（靶向ILT2，治療實(shí)體瘤）、BND-35（靶向ILT3，治療具有抑制性腫瘤微環(huán)境的實(shí)體瘤）、BND-206（靶向可溶性CD28，克服PD-1阻斷療法的耐藥性）、BION-301（靶向HPV癌蛋白，治療HPV陽性癌癥）。
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激活適應(yīng)性和先天性免疫
ILT2是在先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體。當(dāng)ILT2結(jié)合由多種腫瘤類型表達(dá)的免疫抑制MHC分子時(shí)，會(huì)阻礙免疫細(xì)胞的增殖。BND-22通過靶向巨噬細(xì)胞中ILT2介導(dǎo)的“don’t eat me（不要吃我）”信號(hào)并激活自然殺傷（NK）細(xì)胞和CD8 +淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生廣泛的抗腫瘤作用。
BND-22抗腫瘤作用機(jī)制：腫瘤微環(huán)境包含巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)受到HLA-G與ILT2相互作用的抑制（1）；加入BND-22后，抗體會(huì)通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性（導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破壞和腫瘤抗原釋放）來增強(qiáng)先天免疫應(yīng)答（2）；這些腫瘤抗原被釋放并由外周的抗原呈遞細(xì)胞呈遞（3），這促使T細(xì)胞致敏（priming），活化并最終浸潤(rùn)到腫瘤中（4）；同時(shí)，BND-22直接作用于T細(xì)胞，以增加其在腫瘤微環(huán)境中的活化和細(xì)胞毒性（5）；BND-22通過激活先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，產(chǎn)生廣泛的抗腫瘤應(yīng)答。
▲ 圖片來源：biondbio.com
該機(jī)制可改變多種免疫細(xì)胞類型的活性，增加巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，并增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外，Biond有依據(jù)表明，BND-22能與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑（例如賽諾菲的Libtayo）協(xié)同作用，以增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
在皮下黑色素瘤和大腸癌的小鼠模型中，BND-22有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)并使生存期延長(zhǎng)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)BND-22抑制了黑色素瘤肺病變模型中轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散。
▲ 圖片來源：biondbio.com
迄今為止，癌癥免疫療法的發(fā)展重點(diǎn)一直放在刺激適應(yīng)性免疫系統(tǒng)攻擊惡性細(xì)胞的藥物上，特別是T淋巴細(xì)胞。但是許多晚期癌癥患者并未從這些藥物中持久地獲益。我們期待這一新型免疫檢查點(diǎn)的開發(fā)能為癌癥治療帶來新的突破。
參考資料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-pays-125m-to-take-lead-new-checkpoint-inhibitor-space
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/biond-biologics-and-sanofi-enter-into-global-licensing-agreement-for-bnd-22-a-novel-immune-checkpoint-inhibitor-targeting-the-ilt2-receptor-301206200.html
3.https://www.biondbio.com/pipeline/bnd-22/
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