球AIDS流行的病原,根扼env和gag基因的序列,可以將HIV一1分為M亞型、0亞型和N亞型。各亞型病毒基因的序列差異超過45%,同一亞型之內(nèi)有3%一23%的差別。O亞型內(nèi)各毒株也有高度的異質(zhì)性。HIV亞型之間的重組十分多見,大約lo%的HIV分離株是重組的嵌合體。重組流行毒株(circulate recoⅢbi_nantforms,cRFs)指重組和嵌合病毒,目前已經(jīng)確定了16個(gè)重組流行毒株。HIV一1和HIV一2基因有非常高的變異率,它們的分離株彼此都不相同,這是由于病毒基因的交變、插入、缺失和不同病毒株之間的基因重組引起的。這兩型病毒都引起相同的臨床癥狀, 但HIv_2的致病力較低。圖1 HIV病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)圖 Fig.1 St“cture of HIV patical 2.1?v一1的基因結(jié)構(gòu) HIV基因組為兩條相同的單股正鏈RNA,兩單體由氫鍵組合成二聚體。HIV一1 基因組長約9.3kb,HIV一2基因組長約9.7kb?；蚪M的5 7端有帽結(jié)構(gòu),3’端有Poly(A)尾,兩端具有逆轉(zhuǎn)錄病毒的基本結(jié)構(gòu)基因LTR(長末端重復(fù)序列),中間有9個(gè)開放讀碼框架(ORF),3個(gè)結(jié)構(gòu)基因,即編碼核心蛋白的gag;編碼外膜蛋白的env;編碼病毒復(fù)制所需逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶的pol。HIv一1還有6個(gè)調(diào)節(jié)基因tat,rev,nef,vif,vpr和vpu,分別編碼相應(yīng)的蛋白?。 2 延邊人’≯塒{中f?i L2文——時(shí).i 2.2 HIV的基因編碼的蛋自在編碼HIV 1結(jié)構(gòu)蛋白的三個(gè)基因中,p01基因產(chǎn)物是一種的體蛋白,能夠被依次切割形成反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶,其中P66蛋白為逆轉(zhuǎn)錄酶,P32蛋白則為整合酶。在p01和gag基因重疊區(qū)內(nèi)的一段序列,可編碼具有蛋白酶活性的P22蛋白,它在裂解上述HIV前體蛋白成為終末成熟蛋白的過程中起著主要作用。這些轉(zhuǎn)錄酶蛋白和整合酶蛋白對(duì)產(chǎn)生HIV的前病毒形式是必要的。gag基因編碼~個(gè)相對(duì)分子量為55kDa的前體蛋白P55,然后在HIV蛋白酶的作用下裂解成P17、P24和P15等三個(gè)蛋白質(zhì),由它們構(gòu)成外殼P24和內(nèi)膜P17;P15進(jìn)一步裂解成與病毒剛A結(jié)合的P9和P7。這些蛋白是感染性病毒顆粒組裝所必需的成熟核心蛋白。env基因的初產(chǎn)物是160kDa的包膜糖蛋白前體Gpl60,該前體蛋白在蛋白酶作用下被切割成暴露于病毒包膜蛋白之外的外膜蛋白Gpl20和與細(xì)胞的C礬受體結(jié)合的穿膜蛋白Gp41。 HIV一1的6個(gè)調(diào)節(jié)基因?qū)Σ《緩?fù)制起關(guān)鍵作用”1。其中Tat基因編碼一種 14kDa的nt蛋白,Tat蛋白在HIV基因組復(fù)制起始和轉(zhuǎn)錄延伸過程中發(fā)揮重要作用:rev基因編碼一種18kDa的Rev蛋白,Rev蛋白可促使HIV基因的表達(dá), 由早期向晚期轉(zhuǎn)化:Vpu蛋白是一種16kDa的跨膜蛋白,Vpu蛋白可作用于 CD.一gpl6(】復(fù)合體使二者解離,從而促進(jìn)HIV一1顆粒從細(xì)胞膜上釋放:Nef蛋白清除細(xì)胞髓表西已存在的C耽+分子,又抑制經(jīng)LTR調(diào)節(jié)的}l,V復(fù)制和基因表達(dá), 并且還與?V病理過程有關(guān):vpr基因編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量約14kDa的V矗蛋白,它是一個(gè)反式激活因子,可作用于HIV LTR,促進(jìn)HIV的復(fù)制;vif基因的產(chǎn)物是23kDa的Vif蛋白,Vif蛋白則與HIV病毒的感染性有關(guān),Vif蛋白缺失可使病毒的感染性降低1 000倍,這種作用可能是由于Vif蛋白具有蛋白酶活性, 從而影響HlV膜蛋白的成熟過程。 2.3?V的遺傳和變異 HIv的一個(gè)顯著特點(diǎn)是具有高度變異性,這是HIV在免疫和藥物選擇壓力下賴以生存的基礎(chǔ),也是病毒難以清除的主要原因和疫苗研制的主要障礙。高度變異性的分子基礎(chǔ)是其逆轉(zhuǎn)錄酶的忠實(shí)性較差,缺乏3’一5’外切核酸的校讀功能, 導(dǎo)致RNA轉(zhuǎn)錄為DNA時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)錯(cuò)誤,據(jù)估計(jì)每一輪HIV—l的復(fù)制都會(huì)引入10個(gè)錯(cuò)誤的堿基,突變的類型包括堿基替換、移碼和缺失。在DNA合成的過程中由于2個(gè)共包裝的病毒RNA分子之間的模板轉(zhuǎn)接以及不同亞型病毒之間的重組,可以引入更多的突變。在HIV感染的個(gè)體,HIv變異株出現(xiàn)的頻率是HIV復(fù)制周期的函數(shù)。現(xiàn)在已經(jīng)知道在HIV感染的所有階段,都有持續(xù)高水平的HIV復(fù)制,有時(shí)相對(duì)較低水平的血漿HIV RNA是通過高水平的HIV復(fù)制和破壞所造成的,研究也顯示更高水平的11Tv復(fù)i例發(fā)生在外周組織中,1#別是淋巴器官。感染過程中每天發(fā)生的大量復(fù)制周期提供了產(chǎn)生大量變異毒株的機(jī)會(huì)。每天HIV基因的每一個(gè)位筲都可能引入突變。H】V的快速復(fù)制速率加上高突變率,使HIV從原發(fā)感染時(shí)的狀態(tài)進(jìn)化為一群遺傳差異很大的病毒,每一個(gè)成員都保存了生存所必需的基因,但是在不妨礙復(fù)制的基因位點(diǎn)上有細(xì)小的差異,結(jié)果導(dǎo)致出現(xiàn)高度分化的群體。由于這樣的快速復(fù)制、突變、選擇,HIV突變可以在幾天之內(nèi)就出現(xiàn)。由于病毒群有較大的基因多樣性,經(jīng)常是在抗病毒治療丌始之前,攜帶耐藥性突變的病毒就己經(jīng)存在了, 一旦開始治療已經(jīng)存在的耐藥性病毒就會(huì)快速繁殖,很快占據(jù)主導(dǎo)位置,快速復(fù)制和進(jìn)化的后果是cD。+T細(xì)胞的破壞,出現(xiàn)毒力更強(qiáng)的毒株.逃脫免疫系統(tǒng)的控制和抗病毒藥物的抑制,促進(jìn)了病程的發(fā)展。 2.4?v的受體和細(xì)胞親嗜’陛 HIV利用宿主細(xì)胞表面特異性受體來起始感染,CD.分子是HIV的主要受體。除此之外,病毒的感染還有賴于輔受體的存在,這種輔受體”1是趨化因子(chemokine)的受體,R5和cxCR4。在HIV感染細(xì)胞時(shí),病毒被膜耱蛋白gI)120首先與細(xì)胞表面的受體CD,分子結(jié)合,誘導(dǎo)gpl20分子的構(gòu)象發(fā)生改變,使得gpl20的第三超變區(qū)暴瑤,然后這個(gè)區(qū)域與輔受體結(jié)合。gpl20與 cD.分子和輔受體結(jié)合后,使與之相連的病毒跨膜糖蛋白gp41分子的疏水氨基端插進(jìn)宿主細(xì)胞膜,啟動(dòng)病毒外膜與宿￡細(xì)胞膜的融合,從而建立感染。 2.5?V的生活周期 HIV的繁殖周期與大多數(shù)的反轉(zhuǎn)錄病毒相同。首先HIV的被膜糖蛋白Gpl20 與宿主細(xì)胞表面的受體和輔受體結(jié)合,Gp4】分子啟動(dòng)病毒外膜與宿主細(xì)胞膜的融合,病毒的核心部分進(jìn)入宿主細(xì)胞。在宿主細(xì)胞質(zhì)中,雙拷貝的單鏈病毒RNA 基因組迅速被反轉(zhuǎn)錄并合成為雙鏈DNA。病毒DNA合成后,與基質(zhì)蛋白、整合酶及病毒其他蛋白組成核蛋白復(fù)合體,經(jīng)細(xì)胞的核輸入途徑進(jìn)入細(xì)胞核。當(dāng)感染細(xì)胞受到一些因素刺激時(shí),以前病毒形式存在的HIV基因組的轉(zhuǎn)錄被啟動(dòng)。成熟的感染性病毒顆粒的合成發(fā)生于RNA基因組完整轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生及各種病毒基因表達(dá)蛋白質(zhì)之后。Rev蛋白結(jié)合新合成的、未剪接或剪接一次的病毒RNA,在其他蛋白質(zhì)的協(xié)同下,把它們從細(xì)胞核運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中。新轉(zhuǎn)錄的病毒RNA進(jìn)入細(xì)胞漿,全長的和多種剪接形式的mRNA作為病毒蛋白質(zhì)合成的模板,其中全長的RNA 還作為基因組。病毒蛋白把全長RNA包裝在核蛋白復(fù)合體中,開始了感染性病毒顆粒的組裝。'?1。此核蛋白復(fù)合體包括下一次感染所需要的Gag核心蛋白和jol 基因編碼的酶。這個(gè)核蛋白復(fù)合體接著被包裹在膜性外殼中,通過出芽方式釋放出細(xì)胞,再開始新的生活周期。逛邊人。':’f乎}
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
