星期六 2020年12月5日 不忘初心，砥礪前行！
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非小細(xì)胞肺癌指南
放射治療原則（NSCL-C）
NSCL-C,1/10
一般原則；放療模擬、計(jì)劃和實(shí)施原則
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I. 一般原則（見表1: 放射治療中常用的縮寫詞）
●放射治療恰當(dāng)與否應(yīng)該由以肺癌放療為主要執(zhí)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的通過委員會(huì)認(rèn)證的放射腫瘤科醫(yī)生來決定。
●放療在非小細(xì)胞肺癌各期都有著潛在的作用，無論是根治性還是姑息性治療。所有III期非小細(xì)胞肺癌患者、因全身狀況無法耐受手術(shù)的早期患者、拒絕手術(shù)的患者、或是高危的手術(shù)候選者和IV期患者都可能從局部治療中獲益，放射腫瘤學(xué)意見應(yīng)作為多學(xué)科評估或討論的一部分提供給這些患者們。
●現(xiàn)代放療的關(guān)鍵目標(biāo)是使最大程度地控制腫瘤并最大限度地減少治療毒性。最低技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)CT計(jì)劃的三維適形放療。1
●當(dāng)需要安全地實(shí)施根治性放療時(shí)，適合行更先進(jìn)的技術(shù)。這些技術(shù)包括（但不限于）4D-CT和/或PET/CT模擬、IMRT（調(diào)強(qiáng)放療）/VMAT（容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療）、IGRT（影像引導(dǎo)放射治療技術(shù)）、運(yùn)動(dòng)管理及質(zhì)子治療(https://www.astro.org/Daily-Practice/Reimbursement/Model-Policies/Model-Policies/）。先進(jìn)技術(shù)與舊技術(shù)的非隨機(jī)對照顯示，先進(jìn)技術(shù)可減少毒性并改善生存。2-4在一項(xiàng)根治性化/放療治療III期非小細(xì)胞肺癌的前瞻性試驗(yàn)（RTOG 0617）中，與3D-CRT相比，盡管調(diào)強(qiáng)放療組IIIB期比例較高且治療體積較大，但是，調(diào)強(qiáng)放療減少高級別放射性肺炎發(fā)生率近60%（從7.9%降低至3.5%）并具有相似的生存和腫瘤控制結(jié)果；5因此，在這種情況下，IMRT優(yōu)選于3D-CRT。
●采用先進(jìn)技術(shù)的中心應(yīng)該使用并記錄針對具體方法的質(zhì)量保證措施。理想情況是治療計(jì)劃和執(zhí)行都像參與采用先進(jìn)的技術(shù)RTOG臨床試驗(yàn)要求的那樣經(jīng)過外部認(rèn)證。有用的參考文獻(xiàn)包括美國放射學(xué)會(huì)實(shí)踐參數(shù)與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(http://www.acr.org/～/media/ACR/Documents/PGTS/toc.pdf）。
●強(qiáng)VEGF抑制劑與先前或之后涉及近端支氣管樹、肺門血管或食道的劑量密集型放療（SABR或根治性劑量加速分割）的相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性。在治療策略上仔細(xì)協(xié)調(diào)腫瘤內(nèi)科和放射腫瘤科非常重要，包括使用強(qiáng)VEGF抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)性治療的藥物選擇和排序以及放療的劑量和分割，尤其是對于轉(zhuǎn)移性疾病患者。
II.放療模擬、計(jì)劃和實(shí)施
●模擬應(yīng)通過CT掃描在使用合適的固定裝置獲取的放射治療體位進(jìn)行。只要可能，對于中央型腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者推薦使用靜脈造影同時(shí)口服或不口服造影劑以更好地勾畫靶區(qū)/器官。因?yàn)殪o脈造影會(huì)影響組織的異質(zhì)性校正計(jì)算，當(dāng)存在強(qiáng)烈的強(qiáng)化時(shí)，可能需要密度屏蔽或靜脈造影前掃描。
●PET-CT能夠明顯改善靶區(qū)制定的準(zhǔn)確性，6特別對存在明顯肺不張或有靜脈增強(qiáng)禁忌的患者。一項(xiàng)比較PET/CT與單純CT的放療計(jì)劃的隨機(jī)研究證實(shí)了使用PET/CT放療計(jì)劃對無益根治放療有更好的抑制、復(fù)發(fā)更少并且具有總生存改善的趨勢。7考慮到非小細(xì)胞肺癌快速進(jìn)展的潛在可能，8,9PET/CT應(yīng)該最好在治療前4周內(nèi)獲得。最理想的是在治療體位下行PET/CT檢查。
●腫瘤和器官的運(yùn)動(dòng)，特別是呼吸產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)，應(yīng)在模擬時(shí)予以評估或計(jì)入。評估選項(xiàng)包括透視、吸氣/呼氣CT或慢掃描CT，最理想的是4D-CT檢查。
NSCL-C,2/10
放療模擬、計(jì)劃和實(shí)施原則（續(xù)）
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II.放療模擬、計(jì)劃和實(shí)施（續(xù)）
●光子束的能量應(yīng)根據(jù)腫瘤的解剖部位和光束路徑進(jìn)行個(gè)體化選擇。在一般情況下，為了讓光束在進(jìn)入腫瘤之前通過低密度的肺組織，推薦的光子能量為4到10MV。當(dāng)光束入射到腫瘤之前沒有空氣間隙時(shí)（如用于一些大縱隔腫瘤或與胸壁粘連的腫瘤），更高的能量有可能改善劑量分布，應(yīng)用較小的固定角度照射野時(shí)尤其如此。10
●建議采用考慮了密度不均勻組織中積聚和橫向電子散射效應(yīng)的組織的異質(zhì)性校正和準(zhǔn)確的劑量計(jì)算算法。不建議用簡單的筆束算法進(jìn)行異質(zhì)性校正。
●如果呼吸運(yùn)動(dòng)明顯的話，應(yīng)該控制呼吸運(yùn)動(dòng)。這些方法包括（但不限于）腹部壓迫強(qiáng)迫淺呼吸、加速器射線束呼吸周期門控、實(shí)時(shí)腫瘤跟蹤、主動(dòng)呼吸控制（ABC）或輔導(dǎo)/生物反饋技術(shù)。如果運(yùn)動(dòng)很小或ITV較小，包括運(yùn)動(dòng)的靶區(qū)設(shè)置是合適的。AAPM任務(wù)組76號報(bào)告是實(shí)施呼吸控制方法的一個(gè)有用的參考來源。11
●當(dāng)應(yīng)用SABR、3D-CRT/IMRT和質(zhì)子治療這些靶區(qū)周圍劑量梯度陡峭的技術(shù)、危及器官（OAR）非常靠近高劑量區(qū)、或應(yīng)用復(fù)雜運(yùn)動(dòng)控制技術(shù)時(shí)，推薦使用IGRT—包括（但不限于）正交對平面影像和體積影像（如CBCT或?qū)к塁T）。
III.靶體積、處方劑量和正常組織劑量限制（見NSCL-C,7/10和NSCL-C,8/10中的表2-5）
●國際輻射單位與測量委員會(huì)（ICRU）62號和83號報(bào)告詳細(xì)地說明了當(dāng)前確定的3D-RT和IMRT靶體積。GTV包含了己知影像和病理學(xué)評估中的病灶范圍（原發(fā)灶和淋巴結(jié)），CTV包括推測的微浸潤或播散區(qū)域，而PTV包括ITV（包括靶區(qū)運(yùn)動(dòng)邊界）加上擺位和機(jī)械誤差所致的擺位邊界。
http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
●PTV邊界可以通過固定裝置、運(yùn)動(dòng)控制和IGRT技術(shù)來縮小。
●正常組織的一致性的勾畫對評價(jià)計(jì)劃的安全性非常重要。RTOG肺勾畫共識圖譜是有用的資源。
http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
●常用處方劑量和正常組織劑量限制匯總在表2至表5中。這些數(shù)據(jù)基于發(fā)表的經(jīng)驗(yàn)、正在進(jìn)行的試驗(yàn)、歷史數(shù)據(jù)、模型和經(jīng)驗(yàn)判斷。12,13有用的參考文獻(xiàn)包括最近QUANTEC項(xiàng)目關(guān)于正常器官劑量反應(yīng)的綜述。14-18由于正常器官毒性的風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量的增加而增加，所以正常器官的劑量應(yīng)該保持盡可能低的水平，而不是簡單地滿足名義上的限制。通常采用更先進(jìn)的技術(shù)來達(dá)到更好的劑量適形。
NSCL-C,3/10
早期NSCLC的一般治療信息
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IV.一般治療信息
早期非小細(xì)胞肺癌（I期、選擇性的淋巴結(jié)陰性的IIA期）
●對于那些因全身狀況因素不能耐受手術(shù)或在胸部手術(shù)評估后拒絕手術(shù)的患者，推薦行立體定向消融放療（SABR）（也稱為SBRT）。19立體定向消融放療可獲得好的原發(fā)腫瘤控制率和總生存率，優(yōu)于常規(guī)分割放療，盡管未證實(shí)等效于肺葉切除術(shù)。20-29
●立體定向消融放療（SABR）也是手術(shù)高危患者（能夠耐受亞肺葉切除但不能耐受肺葉切除術(shù)[如年齡≥75歲]、肺功能差）的合適選擇。
●更適度的超分割或劑量加強(qiáng)的常規(guī)分割3D-CRT治療方案是次選的替代選擇，在沒有條件行SABR的情況下可以考慮選用。30-32
●對于接受過手術(shù)治療的患者，不推薦行術(shù)后放療（PORT），除非是切緣陽性或分期上升為N2（見本章節(jié)中的局部晚期非小細(xì)胞肺癌）。
用于淋巴結(jié)陰性早期非小細(xì)胞肺癌的SABR
●立體定向消融放療（SABR）的高劑量強(qiáng)度和適形性要求計(jì)劃靶區(qū)（PTV）最小化。
●處方方案
?在SABR治療中，劑量強(qiáng)度BED≥100Gy的高強(qiáng)度方案相比低強(qiáng)度方案，局部控制和生存都顯著提高。33,34在美國，只有≤5分次的方案符合SBRT的強(qiáng)制要求規(guī)范，但是稍微延長的方案同樣合適。33,35對于中央型腫瘤位置（定義為近端氣管樹2cm范圍內(nèi)），4至10分次的風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)SABR方案似乎安全有效，36-39而54-60Gy/3f的方案是不安全的，應(yīng)該避免。40但是，應(yīng)特別注意鄰接支氣管樹和食道的腫瘤，以避免嚴(yán)重的毒性。RTOG 0813研究評估了5次分割方案的毒性，發(fā)現(xiàn)在50Gy/5f方案中沒有高級別的毒性發(fā)生。41
●SABR最常見用于大小不超過5cm的腫瘤，但是如果滿足正常組織限量就可以安全地治療經(jīng)篩選的較大孤立腫瘤。41,42
●處方劑量并不完全描述實(shí)際給予的劑量，這也極大地依賴于劑量是如何規(guī)定的（以等中心還是以等劑量體積覆蓋一定比例的PTV）、劑量不均勻性的程度、是否使用組織密度不均勻性校正、以及劑量計(jì)算算法類型。10,43,44所有這些因素在解讀或模仿先前的研究方案時(shí)必須加以考慮。
NSCL-C,4/10
局部晚期NSCLC的一般治療信息
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局部晚期非小細(xì)胞肺癌（II-III期）
●對于不能手術(shù)的II期（淋巴結(jié)陽性）和III期NSCLC患者，建議行同步化/放療。45-48
●應(yīng)通過采取支持治療處理急性毒性反應(yīng)以避免放療中斷和減少劑量。
●序貫化療/放療或單純放療適合用于無法耐受同步治療的體弱患者。49,50
加速放療方案可能是有益的，特別是如果同步化療不能耐受（如在序貫或單純放療中）。51,52
●術(shù)前同步化/放療是IIIA期可切除患者（至少為N2且可行肺葉切除術(shù)治療）的治療選擇，53也被推薦用于可切除肺上溝腫瘤的治療。54,55如果患者沒有像最初計(jì)劃的那樣進(jìn)行手術(shù)，應(yīng)該事先做好放療計(jì)劃，使其繼續(xù)接受放療至達(dá)根治性劑量而不中斷。
●對于可切除的IIIA期患者，術(shù)前化療和術(shù)后放療是一個(gè)備選方案。56,57在三聯(lián)療法（術(shù)前或術(shù)后化療）中，放療的最佳時(shí)機(jī)尚未確立，存在爭議。58,59
●三聯(lián)療法中可切除性的決定應(yīng)該在所有治療開始之前作出。當(dāng)考慮對III期非小細(xì)胞肺癌患者行外科手術(shù)治療時(shí)，事先進(jìn)行多學(xué)科討論特別重要。
●在非隨機(jī)分析中，臨床分期為I/II期而在手術(shù)后升期到N2+的患者，術(shù)后放療作為術(shù)后化療的輔助手段似乎顯著提高生存。60,61雖然最佳順序尚未確定，但是術(shù)后放療通常在術(shù)后化療之后執(zhí)行，和與化療同步用于術(shù)后切緣陽性的患者。62-65
●術(shù)后放療不推薦用于病理分期N0-1的患者，因?yàn)樵谶@種情況下術(shù)后放療伴隨更高死亡率，至少在舊放療技術(shù)條件下是這樣。66
局部晚期NSCLC的常規(guī)分割放療
●忽略選擇性淋巴結(jié)照射（ENI）的受累野照射（IFI）允許增加腫瘤劑量，其與孤立淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在PET/CT分期患者中尤其如此。67-71三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) IFI與ENI比較改善了生存，這可能與它實(shí)現(xiàn)了劑量增加有關(guān)。72-74為了優(yōu)化腫瘤的根治性劑量和/或降低正常組織毒性，IFI是合理的。73-74
●處方方案
?最常見的根治性放療的處方劑量是60至70Gy，分割為每次2Gy。最小應(yīng)給予的處方劑量是60Gy。75在非隨機(jī)研究中，單純放療76、序貫放化療77或同步放化療78的劑量遞增與生存改善相關(guān)。盡管最佳的放療劑量強(qiáng)度仍然是一個(gè)懸而未決的問題，但是，目前不建議常規(guī)使用74Gy這一高劑量。79-84一項(xiàng)薈萃分析證明加速分割放療方案改善生存，85而個(gè)體化劑量增強(qiáng)的加速放療正在一項(xiàng)隨機(jī)研究（RTOG 1106）中進(jìn)行評估。
NSCL-C,5/10
晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的一般治療信息
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●處方方案（續(xù)）
?術(shù)前放療的標(biāo)準(zhǔn)劑量是45-54Gy，分割為每次1.8到2Gy。86術(shù)前放化療中給予根治性放療劑量是安全的，可以獲得預(yù)期的淋巴結(jié)清掃和生存率，87-90但需要豐富的胸外科技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，以減少高劑量放療后的手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
?在術(shù)后放療中，CTV包括支氣管殘端和高危引流淋巴結(jié)站。91完全切除后的標(biāo)準(zhǔn)劑量是50-54Gy，分割為1.8-2Gy/次，但可以對包括結(jié)外受侵或鏡下陽性的區(qū)域在內(nèi)的高危區(qū)增加劑量。60,61,92因?yàn)槭中g(shù)后肺的耐受劑量似乎下降，所以肺的正常組織受量限制應(yīng)該更保守。正在進(jìn)行的歐洲肺LungART研究為術(shù)后放療技術(shù)提供了有用的指南。93
晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（IV期）
●放療推薦用于局部姑息或防止癥狀出現(xiàn)（如疼痛、出血或阻塞）。
●在小部分經(jīng)仔細(xì)篩選的體能狀態(tài)好且接受胸內(nèi)病灶根治性治療的患者中，對孤立或局限轉(zhuǎn)移灶（寡轉(zhuǎn)移）的根治性局部治療（包括但不限于腦、肺和腎上腺）延長了生存期。94對這些病例中可以安全地對受累部位照射的患者，寡轉(zhuǎn)移（數(shù)目未得到普遍定義，但臨床上可達(dá)3-5個(gè)）的根治性放療（尤其是SABR）是一種合適的選擇。95,96在2項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)中，將對寡轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部鞏固治療（放療或手術(shù)）組的患者與接受維持全身治療組的患者或?qū)τ谌碇委熤形闯霈F(xiàn)進(jìn)展的患者進(jìn)行觀察組對比，發(fā)現(xiàn)無進(jìn)展生存期顯著改善；并且，在一項(xiàng)試驗(yàn)中總生存期得到顯著改善。97-99
●在當(dāng)前全身治療方案治療期間出現(xiàn)有限部位病灶進(jìn)展（寡進(jìn)展）時(shí)，對寡進(jìn)展部位的局部消融治療可能延長當(dāng)前全身治療方案獲益的持續(xù)時(shí)間。
●當(dāng)治療寡轉(zhuǎn)移/寡進(jìn)展病變時(shí)，如果沒有條件行SABR，可使用其它劑量密集型加速/大分割適形放射治療方案。
●見《NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南》中“腦轉(zhuǎn)移瘤的放療”章節(jié)。
晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的姑息性放療
●姑息放療的劑量和分次應(yīng)根據(jù)治療目的、癥狀、體能狀態(tài)和邏輯考慮個(gè)體化給予。短程方案放療與長療程方案疼痛緩解率相似，因此在體能狀態(tài)差和/或預(yù)期壽命短的患者中為首選，盡管短程方案需要再治療的可能性更大。100-103對于胸部癥狀的姑息治療，更高的劑量/更長療程的胸部放療（如≥30Gy/10f）與適度的生存和癥狀的改善相關(guān)，尤其是在體能狀態(tài)好的患者中。104,105當(dāng)需要給予高劑量（>30Gy）時(shí)，可使用一些技術(shù)來減少正常組織的照射（至少3D-CRT和酌情選擇IMRT或質(zhì)子治療）。
●在一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)中，與30 Gy/10f標(biāo)準(zhǔn)方案相比，12–16 Gy/1f立體定向放療能更好地控制疼痛反應(yīng)和使非脊柱骨轉(zhuǎn)移灶獲得更好的局部控制，可能預(yù)示患者能有更長的預(yù)期生存期。106
NSCL-C,6/10
放療常用的縮寫詞
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NSCL-C,7/10
SABR常用劑量和最大劑量限制
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請注意：
表格2-4提供的是常用的或在有用的參考文獻(xiàn)中過去臨床試驗(yàn)采用的劑量和劑量限制，并非專門的推薦。
NSCL-C,8/10
常規(guī)分割和姑息放療常用劑量
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請注意：
表格2-5提供的是常用的或在有用的參考文獻(xiàn)中過去臨床試驗(yàn)采用的劑量和劑量限制，并非專門的推薦。
腳注：
*.這些限制代表的是通常不應(yīng)超過的劑量（基于NCCN成員機(jī)構(gòu)的共識調(diào)查）。由于毒性風(fēng)險(xiǎn)隨著正常組織照射劑量的增加而逐漸增加，因此放射治療計(jì)劃的一個(gè)關(guān)鍵原則是采用合理的方法在充分覆蓋靶區(qū)的同時(shí)盡可能使正常組織的照射劑量達(dá)到最低。任何風(fēng)險(xiǎn)器官的照射劑量通常應(yīng)低于這些閾值，只有在接近靶區(qū)時(shí)才接近它們。
?.使用V20 <35％，特別是≥70歲的老年人、接受紫杉烷類藥物化療、肺功能差（如FEV1或DLCO <正常值的50％）的患者；對診斷患有特發(fā)性肺纖維化（IPF）/尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）或有IPF/UIP放射影像學(xué)證據(jù)的患者，使用更保守的閾值（這些患者的耐受性較低，盡管沒有很好地表現(xiàn)出來）。
?.參考文獻(xiàn)：
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NSCL-C,9/10
參考文獻(xiàn)1-58
NSCL-C,10/10
參考文獻(xiàn)59-106
END
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