2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主屠呦呦 |
①在葛洪的《肘后備急方》中，屠呦呦注意到一句話：“青蒿一握，以水兩升漬，絞取汁，盡服之?！?/p> |
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②葛洪的記載給了屠呦呦很大的啟發(fā)。正是屠呦呦，把青蒿引入“523”項目，并正確解決了在何種溫度下提取有效成分的問題。 |
③屠呦呦和研究組的同事們提取出了青蒿素，并分析確定了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 |
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④青蒿素成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥獻給人類的禮物，在人類抗擊瘧疾的戰(zhàn)斗中，正發(fā)揮著無可替代的作用，被很多國家稱為“東方神藥”。 |
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諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獎?wù)抡媸侵Z貝爾本人的浮雕像，反面則雕刻著醫(yī)藥之神，膝蓋上放著一本打開的書，正在從巖石間汲取泉水來治愈一名患病的少女。 |
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諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獎?wù)抡媸侵Z貝爾本人的浮雕像，反面則雕刻著醫(yī)藥之神，膝蓋上放著一本打開的書，正在從巖石間汲取泉水來治愈一名患病的少女。 |
■本報記者 高毅哲
2015年10月5日，北京時間17時30分，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選委員會秘書烏爾班·倫達(dá)爾在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院“諾貝爾大廳”宣布，將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予中國女藥學(xué)家屠呦呦，以及另外兩名科學(xué)家威廉·坎貝爾和大村智，表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。
諾貝爾獎評選委員會給出的評語說：“由寄生蟲引發(fā)的疾病困擾了人類幾千年，構(gòu)成重大的全球性健康問題。屠呦呦發(fā)現(xiàn)的青蒿素應(yīng)用在治療中，使瘧疾患者的死亡率顯著降低。”
早在2011年拿到號稱“諾獎風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎時，屠呦呦和屠呦呦現(xiàn)象就已引人矚目。著名科學(xué)家饒毅當(dāng)時就已認(rèn)定，屠呦呦有極大的希望獲得諾貝爾獎，“離諾貝爾獎最近的中國女人”的稱號不脛而走。
但是饒毅也有擔(dān)心，屠呦呦畢竟年事已高。2011年，屠呦呦已經(jīng)81歲，而諾貝爾獎向來只授予健在人士。“我們大家應(yīng)努力使他們能在有生之年獲得諾貝爾獎。”饒毅說。
如今，那個“離諾貝爾獎最近的中國女人”，終于邁出了最后的一步。
首要貢獻者
世上的事總是充滿機緣巧合。比如，如果沒有越戰(zhàn)，屠呦呦的人生會有怎樣的軌跡？
或許，這個在學(xué)生時代長得還蠻清秀、戴眼鏡、梳麻花辮的女研究員，會在中醫(yī)研究院安靜的辦公室和實驗室里默默地度過幾十年，研究一些中草藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，取得一些不大不小的成果。
其實，后來讓她聲名鵲起的青蒿素，就是這樣得來的。只不過，把她帶到這個課題的緣由，是一場戰(zhàn)爭。
1967年，越南戰(zhàn)爭陷入拉鋸。當(dāng)時，一種可怕的瘟疫席卷戰(zhàn)區(qū)，殺傷力之大遠(yuǎn)勝于子彈炸藥，造成的非戰(zhàn)斗性減員是戰(zhàn)斗性減員的4—5倍。這種古老的瘟疫正是瘧疾。當(dāng)時越南方面向中國求助。在這樣一個特殊的歷史背景下，1967年5月23日，全國60多家科研單位、500多名科研人員組成的科研集體，悄悄開始了一項特殊的使命，代號“523”，研究的指向明確——找到防治瘧疾新藥。兩年后的1969年，屠呦呦所在的中醫(yī)研究院中藥研究所也參與進來。
那一年，屠呦呦39歲。1951年至1955年，她就讀于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系生藥學(xué)專業(yè)，其后分配到中醫(yī)研究院工作。她僅有大學(xué)本科學(xué)位，也被召集加入“523”項目。
因為具有中西醫(yī)背景，而且勤奮，在那個資深科學(xué)家大部分已被打為右派的年代，屠呦呦很快被任命為研究組組長，帶領(lǐng)一個小組的成員開始查閱中醫(yī)藥典籍，走訪老中醫(yī)，埋頭于那些變黃、發(fā)脆的故紙堆中，尋找抗瘧藥物的線索。
屠呦呦研究組耗時3個月，從兩千多個方藥中篩出640個，又鎖定到一百多個樣本，最終入選的胡椒“雖對瘧原蟲抑制率達(dá)84%，但對瘧原蟲抑殺作用并不理想”。青蒿是當(dāng)時的191號樣本，雖然曾經(jīng)有過68%的抑菌率，復(fù)篩結(jié)果卻一直不好。
問題出在哪里呢？屠呦呦開始系統(tǒng)地查閱古代文獻，希望能在古籍中找到只言片語，而這還真被她找到了。
這就是葛洪的《肘后備急方》中的一句話：“青蒿一握，以水兩升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>
屠呦呦決定，用沸點只有35℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿素。這抓住了“牛鼻子”——溫度正是青蒿素（青蒿素到了1972年才獲得命名，此時研究組尚不知這種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)）提取的關(guān)鍵，過高的溫度將破壞青蒿素的性質(zhì)，使其抗瘧性喪失。
參與“523”項目的單位遍布北京、上海、云南、山東等全國各地，人員也數(shù)以百計，這是一個具有濃重時代特色的大規(guī)模政府主導(dǎo)的合作項目。而屠呦呦，這個僅僅是助理研究員的女性，在此時成為了發(fā)揮歷史性作用的那個人。
諾貝爾獎評選委員會從不公布誰是推薦人，而湊巧的是，今年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主屠呦呦的推薦者——美國國家科學(xué)院院士路易斯·米勒卻在5日當(dāng)天意外遭媒體曝光，而且這位知名瘧疾研究專家從2010年就開始年年向評委會推薦屠呦呦。蘇新專則是米勒同一實驗室同事，同時也是協(xié)助米勒推薦屠呦呦的美國國家衛(wèi)生研究院資深研究員。在兩人的協(xié)力推薦下，屠呦呦2011年獲得有“諾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎。為配合拉斯克獎的頒布，米勒和蘇新專還寫了一篇文章《青蒿素：源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》，發(fā)表在著名的《細(xì)胞》雜志上。
在《青蒿素：源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》文章中，米勒和蘇新專寫道：“經(jīng)過深入的調(diào)查研究，我們毫無疑問地得出結(jié)論：中國中醫(yī)科學(xué)院北京中藥研究所（中藥所）的屠呦呦教授是發(fā)現(xiàn)青蒿素的首要貢獻者?！?/p>
蘇新專接觸了大量的“523”項目材料。他表示，屠呦呦在1972年南京召開的會議上首次提到青蒿素可有效殺瘧原蟲，是她把青蒿帶到項目里面來；此外，她還很快意識到以往用煎熬和高溫提取的方法可能破壞了青蒿有效成分，所以便將用沸點78℃的乙醇提取改為用沸點35℃的乙醚提取。這兩大關(guān)鍵點，均是由屠呦呦第一個解決的。
首創(chuàng)性、關(guān)鍵作用，這就是屠呦呦2011年獲得拉斯克獎、2015年獲得諾貝爾獎的最重要的原因。
永鐫人類藥物史
在發(fā)現(xiàn)青蒿素的有效性和溫度的關(guān)系后，屠呦呦又做了幾件事。
在“文化大革命”期間，是沒有辦法做新藥的臨床試驗的。為了瘧疾病患的福祉，屠呦呦和同事們勇敢地成為了青蒿素的第一批志愿受試者。在確認(rèn)了青蒿素提取物對人體是安全的情況下，他們前往海南省，在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的病人身上試驗該提取物的有效性。臨床試驗的結(jié)果激動人心：經(jīng)治療的病人瘧疾癥狀迅速消失，這些癥狀包括高燒和血液中的寄生蟲數(shù)量。而采用氯喹（治療瘧疾的傳統(tǒng)藥物）治療的病人卻沒有這些臨床收益。
積極的臨床結(jié)果指引著屠呦呦研究組再接再厲。他們接著分離純化了青蒿的抗瘧有效成分。1972年，他們得到了提取物中的活性成分，分子量為282道爾頓的無色晶體，分子式是C15H22O5，熔點在56—157℃。
對這種無色晶體，屠呦呦研究組將其命名為青蒿素。
一種改變?nèi)祟惷\的晶體，出現(xiàn)了。
著名生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家、同為諾貝爾獎得主的約瑟夫·戈爾斯坦曾總結(jié)，揭示（發(fā)現(xiàn)）和創(chuàng)造（發(fā)明）是生物醫(yī)學(xué)進步的兩條不同的路徑。屠呦呦研究組在完成科研征程的第一步——發(fā)現(xiàn)青蒿素后，接下來就要進入下一步——創(chuàng)造，即把自然界的分子轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬铩?/p>
這是比發(fā)現(xiàn)青蒿素更難的一步。
屠呦呦研究組很快發(fā)現(xiàn)，在菊科蒿屬的植物中，只有黃花蒿新鮮葉子中在花蕾期含有豐富的青蒿素。研究組地處北京，平時做實驗用的都是北京本地的蒿屬植物，青蒿素的含量相對少得多。為了藥物生產(chǎn)，他們迫切需要青蒿素豐富的蒿屬植物。情況反映到“523”項目組那里，項目組很快在四川找到一種黃花蒿，符合制藥要求。
屠呦呦研究組臨床試驗的第一種藥物劑型是片劑，病人服用之后產(chǎn)生了不適感。后來查清原因，是因為舊壓縮機器上生產(chǎn)出來的藥片很難分解。研究組轉(zhuǎn)而使用新的劑型——純青蒿素膠囊，這次終于取得令人滿意的臨床效果。
屠呦呦后來回憶說：“本來看似關(guān)閉的抗瘧新藥開發(fā)的大門，再次向我們打開。”
隨后，在評估青蒿素的各類衍生化合物時，研究組發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素更加穩(wěn)定，并且比青蒿素的療效好10倍。更重要的是，用二氫青蒿素治療后，病人的瘧疾復(fù)發(fā)率更低。通過酯化過程向青蒿素分子加入一個羥基基團，增加了開發(fā)更多的青蒿素衍生物的可能性。
在蘇新?？磥恚@也是屠呦呦最終連獲大獎的一個重要理由?！八乔噍锼匮苌锒淝噍锼氐陌l(fā)明人。青蒿素是脂溶性藥物，水溶性不好。水溶性不好，藥性就不好。而提高水溶性，服用后就比較容易吸收。二氫青蒿素吸收性能就比較好?！碧K新專說。
在各方努力下，青蒿素類藥物越來越完善。1986年，青蒿素獲得了我國頒發(fā)的一類新藥證書。青蒿素類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，成為一種能夠在瘧疾早期階段扼殺瘧原蟲的有效藥物。
瘧疾至今仍是威脅人類生命的一大頑敵，目前，全球每年約有4億人次感染瘧疾，有45萬人被瘧疾奪去生命，其中大多數(shù)是欠發(fā)達(dá)地區(qū)的兒童。
與西方藥廠生產(chǎn)的同療效藥物相比，青蒿素類藥物不良反應(yīng)輕微、治愈率高且價格便宜，被許多非洲民眾稱為來自遙遠(yuǎn)東方的“神藥”，如今已使全球數(shù)億人受益。
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選委員會主席齊拉特說：“屠呦呦從中藥中分離出青蒿素應(yīng)用于瘧疾治療，這表明中國傳統(tǒng)的中草藥也能給科學(xué)家們帶來新的啟發(fā)。”她表示，經(jīng)過現(xiàn)代技術(shù)的提純和與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，中草藥在疾病治療方面所取得的成就“很了不起”。
評審委員會委員揚·安德森評價，得益于屠呦呦的研究，過去十年全球瘧疾死亡率下降了50％，感染率降低了40％。
目前，以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方藥物已經(jīng)成為瘧疾的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，世界衛(wèi)生組織將青蒿素和相關(guān)藥劑列入其基本藥品目錄。一項特殊歷史時期的任務(wù)，最終轉(zhuǎn)化成了全人類對抗疾病的武器，拯救了數(shù)不清的生命。
斯坦福大學(xué)教授、拉斯克獎評審委員會成員露西·夏皮羅在講述青蒿素發(fā)現(xiàn)的意義時如此表示：“在人類的藥物史上，我們?nèi)绱藨c祝一項能緩解數(shù)億人疼痛和壓力、并挽救上百個國家數(shù)百萬人生命的發(fā)現(xiàn)的機會并不常有。”
“她真的愛它，一輩子只做了這一件事”
10月5日下午，從電視上得知獲獎消息時，屠呦呦正在洗澡，以為還是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院頒發(fā)的華倫·阿爾波特獎。“這個剛鬧完，又出來個諾貝爾獎?！崩先税欀碱^。
媒體蜂擁而至。在幾經(jīng)爭取后，10月6日上午，幾家中央媒體的記者得以進入她的家中進行采訪——從2011年因獲得拉斯克獎而聲名鵲起后，她幾乎拒絕了所有的采訪。
85歲高齡的屠呦呦聽力已經(jīng)不好，每個問題都需要重復(fù)幾遍才能聽清。她準(zhǔn)備了一張紙，算是“標(biāo)準(zhǔn)答案”，一上來就拿在手里，對著念了一遍：“作為一名科學(xué)工作者獲得諾貝爾獎是個很高的榮譽。青蒿素研究獲獎是當(dāng)年研究團隊集體攻關(guān)的結(jié)果，是中國科學(xué)家集體的榮譽，也標(biāo)志中醫(yī)研究科學(xué)得到國際科學(xué)界的高度關(guān)注和認(rèn)可，這是中國的驕傲，也是中國科學(xué)家的驕傲?！?/p>
這樣簡單的語言之后，是她始終抱有的一個夢想：讓中醫(yī)幫助人類去征服全世界威脅生命的重大疾病，愿全球沐浴在中醫(yī)陽光下的人們健康幸福。
屠呦呦的父親是一位開堂坐診的大夫。從小在這樣的家庭環(huán)境中長大，屠呦呦在很大程度上受到了父親的影響。那時，每當(dāng)父親去書房看書時，屠呦呦也會坐在他旁邊，裝模作樣擺本書看。雖然看不太懂文字部分，但是中醫(yī)藥方面的書，大多配有插圖，童年的屠呦呦十分享受那段簡單而快樂的讀圖歲月，也就是在這段時期，屠呦呦愛上了醫(yī)學(xué)。
父親的診所曾接診過一位重癥病人，病人已經(jīng)去過不少地方醫(yī)治，都不見好轉(zhuǎn)。父親很認(rèn)真地察看了病人的情況，又問了家屬一連串的問題，都沒能找出病因所在。那天晚上，父親茶飯不思，早早地躲進了小閣樓里，翻閱那些厚厚的醫(yī)書。第二天，病人又一次出現(xiàn)在診所里。這一次，父親不再像昨天那樣眉頭緊鎖，而是胸有成竹地給病人診治，很快確定了他的病因，并開出了藥方。沒過幾天，那位病人又來到診所，這一次，他不是來看病的，而是給父親送來一面大紅錦旗。
多年以后，屠呦呦對此仍記憶猶新。“目睹了這一真實的事件之后，我越發(fā)覺得醫(yī)生這一職業(yè)的偉大。治病救人，帶給人新生，這樣的善舉，很讓人感動。我看著父親忙碌的身影，感覺特別崇高。我的眼前好像浮現(xiàn)出自己也穿上白大褂給別人醫(yī)治的模樣。我一定要做一個像父親那樣的好醫(yī)生。”在一篇回憶文章里，屠呦呦這樣寫道。
后來，屠呦呦在選擇大學(xué)專業(yè)的時候沒有選擇中醫(yī)，而是選了當(dāng)時絕大多數(shù)人毫無興趣的生藥學(xué)專業(yè)。這讓她的父親頗感意外，但屠呦呦此時對自己的人生已經(jīng)有了更清晰的目標(biāo)。她對父親說：“藥物是治療疾病的主要手段。我認(rèn)為只有生藥學(xué)專業(yè)才最可能系統(tǒng)地探索中醫(yī)藥領(lǐng)域。中醫(yī)歷史悠久，博大精深，有很多值得研究的地方?！?/p>
父親沉思片刻，說：“我原以為、也只希望你長大了做好一個醫(yī)生。沒想到，你比我有更大的抱負(fù)！”
得到了父親的贊許，屠呦呦很開心。她說：“因為這個時候，家人給予的支持是我前進的巨大動力。事實證明，我確實在未來找到了屬于自己的舞臺?！?/p>
這樣的情懷，始終支撐著她在制取青蒿素的路途中克服種種艱難險阻。當(dāng)時，在進行青蒿素動物實驗時，曾出現(xiàn)過某些指標(biāo)升高等現(xiàn)象。她的老伴李廷釗至今都記得，那段時間她每天回家一身的酒精味，那是她親自服藥試驗留下的味道，而這樣的以身試藥，最后甚至導(dǎo)致她肝中毒。
她對此向來不悔。她說：“我是搞醫(yī)藥衛(wèi)生的，就是為了人類健康服務(wù)，最后藥做出來了，就是一個挺欣慰的事?！?/p>
這兩天，面對來采訪的記者，她把兩本書擺在沙發(fā)上，推薦給他們，說：“你們想知道我的生平，這里面講得很詳細(xì)了。”
兩本書里，一本是化學(xué)工業(yè)出版社出版的《青蒿及青蒿素類藥物》，另一本是《20世紀(jì)中國知名科學(xué)家學(xué)術(shù)成就概覽》。前者她學(xué)術(shù)研究常用，厚厚的卷冊已被翻得起了毛邊；后者則剛剛從柜子中取出，藏青色的皮質(zhì)封面還蒙著薄薄的塵土。
時間回到10月6日上午，她第一次接受記者集體采訪。這次采訪只進行了半個小時，談話80%的內(nèi)容都是“青蒿素”。她說，青蒿素這個藥物來之不易，而且其療效也不止于抗瘧，大家要團結(jié)起來多做工作，“我在這個藥物上做了一輩子，非常希望它能物盡其用”。
“她真的愛它，一輩子只做了這一件事?！币幻浾吒袊@道。
“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，屠呦呦的名字取自《詩經(jīng)·小雅》中的名句。而根據(jù)朱熹的注釋，這里的“蒿”指的正是青蒿。不知為她取名的父親，是否想過，自己的女兒此后一生，會與這株小草結(jié)下不解之緣？
（本版圖片均為資料圖片）
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