近幾年來(lái)，隨著老年人口的不斷增多，我國(guó)老年癡呆癥發(fā)病率不斷上升。老年癡呆癥病因各異，治療方法和藥物選擇也各不相同。據(jù)保守估計(jì)，我國(guó)的老年癡呆病人有600萬(wàn)左右。老年性癡呆是一種進(jìn)行性發(fā)展的疾病，目前尚無(wú)特效藥物和治愈方法。但仍然需要對(duì)病人進(jìn)行治療，適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，可延緩癡呆的發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥的發(fā)生和延長(zhǎng)壽命。如何正確選擇老年癡呆癥治療藥物顯得極其主要。
目前，治療老年癡呆癥的熱門藥品主要有：康惱靈、康腦靈、健朗星、三樂(lè)喜、欣坦、培磊能、喜得鎮(zhèn)片、都可喜、金納多、思爾明、哈伯因、石杉?jí)A甲、安理申、多奈哌齊、蓋菲、思博海、艾斯能、易倍申、施普善、腦活素、復(fù)方腦安泰片、維特、健腦靈、通軟膠囊、蘇肽生、重塑杰、施捷因注射液、腦力健等。
如何正確選擇老年癡呆癥治療藥物？
一、腦細(xì)胞代謝促進(jìn)劑：是一類能促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，選擇性地作用于大腦皮層和海馬，激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能的恢復(fù)，而藥物本身沒(méi)有直接的血管活性，也沒(méi)有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。
（一）γ-氨基丁酸（GABA）類促智藥：有多種γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物能促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝用于增強(qiáng)代謝與學(xué)習(xí)能力，如：吡拉西坦（piracetam腦復(fù)康）、奧拉西坦（oxiracetam）、康惱靈、阿尼西坦（aniracetam三樂(lè)喜），新近研制的奈非西坦（nefiracetam）被認(rèn)為更有效、安全，現(xiàn)該藥正進(jìn)入Ⅱ期臨床隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心試用期。
對(duì)腦細(xì)胞有修復(fù)和再生作用，能促進(jìn)受損腦神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，有利于人的思維、行為、智能的發(fā)揮，有利于記憶庫(kù)容量的增長(zhǎng)。不良反應(yīng)：偶有口干、食欲減退、嘔吐、失眠和蕁麻疹等。長(zhǎng)期用藥沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何毒性?，F(xiàn)治療老年癡呆藥吡拉西坦多為動(dòng)物腦蛋白水解物、多肽、氨基酸、腦復(fù)康、硫酸軟骨素、維生素E、維生素B1、B2、B6等的復(fù)方合劑。
2．奧拉西坦（Oxiracetam，Neuromet，Neupan）別名奧拉酰胺，羥氧吡醋胺，腦復(fù)智；奧拉西坦化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用與吡拉西坦相似，是在吡拉西坦的羰基β位引入一個(gè)羥基，形成手性中心。由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，20多年來(lái)，伴隨著對(duì)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程的進(jìn)一步探索和認(rèn)識(shí)，對(duì)奧拉西坦為代表的促智藥的作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛、深入和多方面的探討，包括1)對(duì)膽堿能系統(tǒng)的作用2)對(duì)可興奮膜上的蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的作用3)對(duì)中樞谷氨酸系統(tǒng)影響；4)外周皮質(zhì)固類激素的作用；5)作用于腦組織能量代謝、單胺系統(tǒng)及煙堿等。
4．奈非西坦（nefiracetam）：奈非西坦可通過(guò)對(duì)大腦皮層的作用增強(qiáng)認(rèn)知能力和防止學(xué)習(xí)、記憶的損傷，它不具有毒蕈堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑的特性，也不抑制乙酰膽堿酯酶的活性，因此它的抗遺忘和增強(qiáng)記憶的作用是通過(guò)提高大腦皮層乙酰膽堿釋放而發(fā)生的。膽堿能神經(jīng)的正常功能依賴于谷氨酸能神經(jīng)的支配，可能是依賴cAMP的蛋白激酶增強(qiáng)Ca2+通道活性而增強(qiáng)乙酰膽堿的釋放。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示，奈非西坦可能有識(shí)別功能改善和神經(jīng)保護(hù)潛能，同時(shí)，它也顯示有抗癲癇作用。
（二）雙氫麥角堿，甲磺酸雙氫麥角毒堿：改變腦神經(jīng)傳遞，對(duì)多巴胺和5-HT受體有興奮效應(yīng)和對(duì)α受體有阻斷效應(yīng)。改善受損的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時(shí)間，引起腦電活動(dòng)的改變。主要用于與老年有關(guān)的精神退化的癥狀和體癥，急慢性腦血管病后的功能智力減退的癥狀。Tmax為0.5～1.5h，由于首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為5～12%，經(jīng)膽汁及糞便排泄，腎功能障礙的患者幾乎無(wú)須減少劑量。偶可發(fā)生鼻塞，短暫的惡心和胃不適，通常與食物同服可防止。副作用一般不需要特殊處理，必要時(shí)可調(diào)整劑量。有嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩時(shí)應(yīng)慎用。
二、腦循環(huán)改善劑：這類藥物的作用是改善腦血流和擴(kuò)張腦血管，增加腦細(xì)胞的供血供氧。常用的有阿米三嗪、銀杏葉制劑、尼麥角林等。
1．阿米三嗪（Almitrine，都可喜）阿米三嗪—蘿巴新：主要通過(guò)阿米三嗪發(fā)揮其藥理作用。阿米三嗪作用于頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器，興奮呼吸，從而加強(qiáng)肺泡-毛細(xì)血管的氣體交換，增加動(dòng)脈氧分壓和血氧飽和度。蘿巴新可提高腦血管機(jī)能不全者的腦神經(jīng)元線粒體呼吸控制率，增強(qiáng)阿米三嗪的作用強(qiáng)度和作用維持時(shí)間。兩者合用，可使腦皮質(zhì)氧分壓增高，增加腦組織氧含量，改善腦組織對(duì)葡萄糖的提取和利用，恢復(fù)有氧代謝，增加細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而使腦功能得到改善和加強(qiáng)。
主要用于腦部、周邊和冠狀血流循環(huán)障礙。急慢性腦機(jī)能不全及其后遺癥如中風(fēng)、注意力不集中、記憶力衰退、老年性癡呆。耳部血流及神經(jīng)障礙如耳嗚、眩暈、聽(tīng)力減退、耳迷路癥候群。眼部血流及神經(jīng)障礙如糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙、老年性黃斑變性、視力模糊、慢性青光眼。末梢循環(huán)障礙：各種動(dòng)脈閉塞癥，間歇性跛行癥、手腳麻痹冰冷。缺血性心臟疾病：冠狀動(dòng)脈供血不足、心絞痛、心肌梗塞。
3．尼麥角林（Nicergoline，思爾明）是一種麥角酸衍生物，具有α-受體阻滯的擴(kuò)血管作用并能加強(qiáng)腦細(xì)胞的新陳代謝，增加血氧及葡萄糖的利用，改善智能障礙，促進(jìn)神經(jīng)傳遞物質(zhì)多巴胺的替換，刺激神經(jīng)傳導(dǎo)，以改善精神和情緒上的異常。此外，還能增進(jìn)蛋白質(zhì)的生物合成，改善記憶與學(xué)習(xí)能力的障礙，并有恢復(fù)神經(jīng)元的功能，迅速改善腦功能不足所引起的臨床癥狀。
三、膽堿酯酶抑制劑（ChEI）：膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝分解，從而延長(zhǎng)突觸后受體的興奮。
1．四氫氨基吖啶（velnacrine，他克林Tacrine）是第一個(gè)獲美國(guó)FDA核準(zhǔn)治療阿爾茨海默氏病的藥物。它是一種口服可逆性膽堿酯酶抑制劑，可通過(guò)延緩膽堿能神經(jīng)元分泌的乙酰膽堿降解，提高腦皮質(zhì)內(nèi)乙酰膽堿的水平。臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于輕中度阿爾茨海默氏病，大劑量服用該藥可以明顯改善認(rèn)知能力。有相似作用的藥品還有石杉?jí)A甲、美曲膦脂、正庚斯的明（PTYLSTIGMINE）、苯羥基丙氨酸（PHENSERINE）
2．氫溴酸加蘭他敏（GalanthaminHydrobrmide）別名：雪花蓮胺堿，Lycoremine。加蘭他敏是從石蒜科植物石蒜Lycorisradiate(L’Her)Herb.的鱗莖中提取得到的膽堿酯酶抑制劑，是一種口服、可逆性的膽堿酯酶抑制劑。
4．美曲磷脂（Metrifonate，敵百蟲(chóng)）：本身無(wú)抗膽堿酯酶活性，但其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物是極具活性的膽堿酯酶抑制劑。在以鼠、兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的避禍、水逃避、物體識(shí)別等系列實(shí)驗(yàn)中，美曲磷脂對(duì)老齡動(dòng)物和由東莨菪堿等誘導(dǎo)的動(dòng)物記憶力損害有逆轉(zhuǎn)作用，可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知能力。在大鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，美曲磷脂顯示了很好的膽堿酯酶抑制作用，與他克林等可逆性膽堿酯酶抑制劑比較，美曲磷脂具有副作用少、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、在腦內(nèi)能維持穩(wěn)定的乙酰膽堿水平、乙酰膽堿釋放不被抑制等優(yōu)點(diǎn)。
因此，美曲磷脂被認(rèn)為是一種治療AD較有希望的新藥，但其治療AD的安全性和有效性尚在進(jìn)行臨床研究。早期采用以周為準(zhǔn)的投藥方式對(duì)AD病人進(jìn)行試驗(yàn)治療結(jié)果顯示，病人的ADAS（Alzheimer’DiseaseAssess-mentScale）評(píng)分改善明顯，而藥物副作用主要為胃腸道癥狀，且持續(xù)時(shí)間短，發(fā)生率與用藥劑量有關(guān)。
5．鹽酸多奈哌齊（donepezil，安理申Aricept）是第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊可能還有其他機(jī)制，包括對(duì)肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道的直接作用。
鹽酸多奈哌齊對(duì)AchE的選擇親和力比對(duì)丁酰膽堿酯酶(BchE)強(qiáng)1250倍，它能明顯抑制腦組織中的ChE，但對(duì)心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無(wú)作用，可能對(duì)胸部組織(橫紋肌)有作用；對(duì)中樞神經(jīng)毒性比他克林小。與第一代膽堿酯酶抑制劑相比，該品有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)：①作用時(shí)間長(zhǎng)，每日只須口服一次②藥效強(qiáng)、療效高③安全性高、選擇性高，藥物不良反應(yīng)小。目前該品已進(jìn)入中國(guó)銷售，國(guó)內(nèi)也有廠家生產(chǎn)。
四、中樞膽堿能受體激動(dòng)劑： 膽堿能受體激動(dòng)劑中，以往所有制劑大多令人失望。新藥ENS163、LY246078、Dup996能選擇性作用于M1受體，更少毒副反應(yīng)，正處在臨床試用中。
五、谷氨酸受體（NMDA）調(diào)控劑：N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻滯劑鹽酸美金剛是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)用于治療中、重度阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的藥物,主要通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酸水平發(fā)揮作用。臨床研究表明,鹽酸美金剛是一種安全、有效,且較有市場(chǎng)前景的藥物,單用或與多奈哌齊聯(lián)用都有明顯的治療作用，對(duì)中、重度AD患者的認(rèn)知、行為能力等方面都有明顯改善。
1、鹽酸美金剛胺（memantinehydrochloride，易倍申）：鹽酸美金剛胺作用于大腦中的谷酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗劑。在老年性癡呆患者的大腦中，皮質(zhì)皮層和離皮層途徑的錐體細(xì)胞發(fā)生了神經(jīng)纖維混亂和退化，據(jù)報(bào)道，這些錐體細(xì)胞以谷氨酸為興奮遞質(zhì)。這些神經(jīng)元受損，功能喪失時(shí)會(huì)導(dǎo)致老年癡呆癥；但若功能過(guò)強(qiáng)，則會(huì)產(chǎn)生興奮性毒性，引起神經(jīng)元死亡，造成多種神經(jīng)退化性疾病，因此調(diào)控退化的谷氨酸神經(jīng)元的突觸活性可以治療老年癡呆癥。
研究表明直接活化突觸后受體將有利于谷氨酸的傳遞，其部分激動(dòng)劑具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即當(dāng)內(nèi)源性谷氨酸低于正常水平時(shí)起激動(dòng)作用，而當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)量時(shí)起拮抗劑作用，因此部分激動(dòng)劑會(huì)對(duì)興奮毒性情況產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用；NMDA拮抗劑具有防止由于條件變化而神經(jīng)元損傷和死亡的可能性，包括神經(jīng)性疼痛、阿爾茨海默氏病、舞蹈病和愛(ài)滋病導(dǎo)致的癡呆。美金剛胺是第一個(gè)在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，當(dāng)谷氨酸以病理量釋放時(shí)，美金剛胺可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少時(shí)，美金剛胺可以改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳遞，臨床研究表明美金剛胺用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學(xué)和行為測(cè)定中產(chǎn)生溫和的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。
七、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子（Neurotrophicfactors）：
1．神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，它對(duì)中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）與受體結(jié)合，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制產(chǎn)生內(nèi)在化，形成由軸膜包繞、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，經(jīng)軸突沿微管逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體，經(jīng)酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇鈣、內(nèi)源性環(huán)腺苷酸等第二信使體系的轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)靶細(xì)胞的某些結(jié)構(gòu)或功能蛋白基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控而發(fā)揮其生物效應(yīng)。
2．神經(jīng)節(jié)苷脂（Ganglioside，簡(jiǎn)稱GM）是一種復(fù)合糖脂，是神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成部分。神經(jīng)節(jié)苷脂在大腦中約占總重量的1‰，其含量隨著年齡的增加、長(zhǎng)期用腦、腦中風(fēng)或意外損傷而減少。內(nèi)源性的神經(jīng)節(jié)苷脂參與細(xì)胞膜與胞漿的生理過(guò)程，對(duì)保持細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu)及生理功能起重要作用，而外源性的神經(jīng)節(jié)苷脂能從各方面影響神經(jīng)膜的功能。
大量神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷脂進(jìn)入細(xì)胞膜伴隨著細(xì)胞膜Nα＋－K＋－ATP酶和Cα2＋－Mg2＋－ATP酶的活化，并維持其有效活性，維持細(xì)胞膜離子泵功能。其臨床功效主要是促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑，加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變修復(fù)。這種促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)的作用是通過(guò)保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)來(lái)完成的，神經(jīng)的保護(hù)主要是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)在腦中風(fēng)或意外損傷時(shí)免受因興奮性氨基酸受體，特別是谷氨酸受體過(guò)度興奮引發(fā)的神經(jīng)毒素和自由基的損傷；營(yíng)養(yǎng)作用主要是指神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)神經(jīng)組織損害后突觸的生長(zhǎng)，形成新的側(cè)枝，建立新的突觸聯(lián)系，改善神經(jīng)傳導(dǎo)，促進(jìn)神經(jīng)腦電活動(dòng)的恢復(fù)。
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