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隨著他汀類藥物臨床應(yīng)用的增多及基礎(chǔ)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物產(chǎn)生的獲益遠(yuǎn)大于降脂作用本身，并且觀察到使用他汀在其降脂作用尚未顯現(xiàn)時(shí)即可產(chǎn)生獲益，提示他汀有獨(dú)立于降脂作用之外的其他作用，稱之為他汀類藥物的多效性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的作用包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、修飾心肌重構(gòu)、改善凝血功能、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞分化、減少骨質(zhì)吸收及抗腫瘤等。

研究表明，他汀類藥物抗炎的機(jī)制與調(diào)節(jié)炎性核轉(zhuǎn)錄因子kB（NF-kB）有關(guān)——他汀類藥物可降低Rho蛋白的異戊二烯化，使Rho蛋白不能附著于細(xì)胞膜，進(jìn)而降低了Rho蛋白的生物活性，釋放進(jìn)入細(xì)胞核的NF-kB減少，最終降低黏附分子、炎癥因子表達(dá)，促炎因子水平下降。他汀類藥物尚能明顯降低C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）的水平。其他的抗炎作用機(jī)制還包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集、抑制金屬蛋白酶的表達(dá)等。

2017 年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）年會(huì)上公布并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的CANTOS研究最新結(jié)果具有重大價(jià)值，其首次直接證明抗炎藥物可減少心血管疾病的發(fā)病。該研究最新結(jié)果顯示，IL-1β單克隆抗體 Canakinumab（卡納單抗）可在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上，將心肌梗死后心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低 15%。下面我們就詳細(xì)了解下這個(gè)研究的設(shè)計(jì)和結(jié)果：

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，共入選來(lái)自 39 個(gè)國(guó)家的 10 061 例合并超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者。患者平均年齡 61 歲，女性占 25.7%，合并糖尿病的比例為 40.0%。大部分患者曾接受血管重建[66.7% 的患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI ），14.0% 的患者接收冠狀動(dòng)脈搭橋治療]。所有患者在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為 4 組：安慰劑組、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 組；Canakinumab每3個(gè)月經(jīng)皮下注射一次，中位隨訪時(shí)間 3.7 年。主要終點(diǎn)事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或由心血管疾病引起的死亡，次要終點(diǎn)事件包括主要終點(diǎn)的任意一個(gè)或是須住院治療的心絞痛、全因死亡。

?主要研究終點(diǎn)：Canakinumab150 mg /300 mg 組可使患者h(yuǎn)s-CRP降低39%，主要終點(diǎn)心血管事件（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或由心血管疾病引起的死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低15%（HR=0.85，95%CI： 0.76~0.96，P=0.007），次要終點(diǎn)心血管事件（主要終點(diǎn)的任意一個(gè)或是需住院治療的心絞痛，MACE+）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少 17%，血管重建需求降低30%（P＜0.0001）。

?Canakinumab 對(duì) hs-CRP、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用：相對(duì)于治療開(kāi)始前，hs-CRP 水平在 Canakinumab 三個(gè)治療組分別降低26%、37% 和 41%，而 LDL-C、HDL-C 的水平無(wú)明顯變化。

?發(fā)表于《柳葉刀》雜志的CANTOS 研究二次分析結(jié)果提示，治療3個(gè)月時(shí)CRP降低（hs-CRP＜2 mg/L）的患者才能獲益。

炎癥假說(shuō)是近年來(lái)提出的參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的另一機(jī)制，大量研究證實(shí)炎癥細(xì)胞和相關(guān)信號(hào)通路的激活促進(jìn)粥樣斑塊的形成，加重斑塊不穩(wěn)定性。但目前尚無(wú)直接證據(jù)證實(shí)靶向抑制血管炎癥反應(yīng)可降低心血管事件的發(fā)生。Canakinumab 是人 IL-1β的單克隆抗體，CANTOS 研究證實(shí) canakinumab可在降脂藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心肌梗死患者不良心血管事件的發(fā)生，主要終點(diǎn)降低15% ；研究中CRP降低39%，但對(duì)血脂基本沒(méi)有影響；而治療3個(gè)月時(shí)CRP降低的患者才能獲益。故該結(jié)果為動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥假說(shuō)提供了直接證據(jù)，也為后續(xù)更多炎癥靶向藥物的開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)。由此證實(shí)了炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病中有獨(dú)立于LDL-C的作用，控制炎癥有助于減少ASCVD的發(fā)生。

目前炎癥與心血管疾病關(guān)系明確。早在上世紀(jì)90年代人們就發(fā)現(xiàn)，異體移植的血管可發(fā)生一種特別類型的動(dòng)脈硬化，又稱為異體移植動(dòng)脈病，而動(dòng)脈炎患者也可出現(xiàn)明顯血管狹窄，這些都提示炎癥具有獨(dú)立于LDL-C的致動(dòng)脈硬化作用。

另外，能夠反映炎癥的指標(biāo)CRP，其水平可預(yù)測(cè)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)度與傳統(tǒng)ASCVD危險(xiǎn)因素相似。CRP對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于LDL-C，并且與LDL-C預(yù)測(cè)強(qiáng)度近似，在加入CRP后預(yù)測(cè)模型對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效果改善。

CRP重要的臨床意義判斷如下：

hs-CRP＜1 mg/L時(shí)，為CV低風(fēng)險(xiǎn)；

hs-CRP 1~3 mg/L時(shí)，為CV中風(fēng)險(xiǎn)；

hs-CRP 3~10 mg/L時(shí)，為CV高風(fēng)險(xiǎn)；

hs-CRP＞10 mg/L時(shí)，提示可能為急性期應(yīng)答，需2~3周復(fù)查CRP。

LDL-C、血管緊張素II、肥胖、吸煙等為粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是前炎癥調(diào)節(jié)因子，可啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步介導(dǎo)動(dòng)脈壁功能改變。因此，炎癥學(xué)說(shuō)并不是否認(rèn)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的重要性，而是指出傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素可能通過(guò)炎癥這一共同的通路導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

動(dòng)脈粥樣硬化既是膽固醇在血管壁聚集的疾病，也是發(fā)生在動(dòng)脈壁的一種低強(qiáng)度慢性炎癥形式。在影響斑塊進(jìn)程中，NLRP3炎癥體的激活對(duì)此發(fā)揮了重要作用。大多數(shù)急性冠狀動(dòng)脈事件與不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊破裂有關(guān)，而NLRP3炎癥體誘發(fā)的炎癥是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定、易破裂的重要原因。

雖然抗炎癥藥物canakinumab可通過(guò)抗炎癥達(dá)到很好的降低心血管事件的效果，但是由于目前其昂貴的價(jià)格，短期內(nèi)還很難作為常規(guī)治療，而臨床上的常規(guī)用藥他汀類藥物在既往研究中已積累了相當(dāng)豐富的抗炎癥作用的證據(jù)。

ASCVD包括冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和外周血管疾病，其病理基礎(chǔ)是AS。AS可導(dǎo)致脂代謝紊亂和炎癥性血管疾病，而他汀類藥物具有調(diào)脂和抑制炎癥作用，臨床試驗(yàn)證明他汀治療可逆轉(zhuǎn)AS斑塊、降低心血管事件。而他汀降脂作用以外的多效性，包括穩(wěn)定內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、降低炎癥反應(yīng)等作用。

他汀改善炎癥的可能機(jī)制可分為L(zhǎng)DL-C依賴和LDL-C非依賴兩種。其中LDL-C依賴性主要指他汀對(duì)膽固醇結(jié)晶和ox-LDL的降低作用。他汀抗炎的分子機(jī)制涉及-Rho-ROCK通路。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展和事件發(fā)生過(guò)程中有很重要的作用，使用他汀治療后，臨床研究中可觀察到，炎癥反應(yīng)指標(biāo)如高敏CRP可顯著降低，這就是他汀改善炎癥的證據(jù)。他汀改善炎癥不依賴于LDL降低的證據(jù)包括：PRVOE IT研究顯示，他汀治療后的CRP水平與LDL-C相關(guān)性弱，并且達(dá)到的CRP水平和LDL-C水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件。REVERSAL研究是最早應(yīng)用血管內(nèi)超聲（IVUS）探索他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的研究之一，REVERSAL研究中CRP和LDL-C均可預(yù)測(cè)斑塊變化，但他汀藥物改善易損斑塊與LDL-C相比與CRP更相關(guān)。

阿托伐他汀的代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀和對(duì)羥基阿托伐他汀（ATM）有更強(qiáng)的抗炎和抗氧化作用，并且這種作用呈劑量依賴性。細(xì)胞膜膽固醇域進(jìn)一步發(fā)展可形成膽固醇結(jié)晶，高血膽固醇水平和氧化應(yīng)激都可加速細(xì)胞膜膽固醇域的形成，ATM被證實(shí)可通過(guò)獨(dú)特的抗氧化作用阻止細(xì)胞膜膽固醇域的形成，而這一作用在其他他汀中未被發(fā)現(xiàn)。另外，阿托伐他汀對(duì)T細(xì)胞有直接影響。

REVERSAL研究中，所有患者均被隨機(jī)分配至普伐他汀40 mg/d中度降脂治療組或阿托伐他汀80 mg/d強(qiáng)化降脂治療組，共治療18個(gè)月。阿托伐他汀80 mg/d與普伐他汀40 mg/d相比，在LDL-C降幅相同的情況下，降低動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展更明顯，提示高劑量阿托伐他汀與最大劑量的普伐他汀相比有獨(dú)立于LDL的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

另外，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC ）2018年會(huì)上發(fā)布了SECURE-PCI研究，旨在評(píng)價(jià)在負(fù)荷劑量下阿托伐他汀是否可進(jìn)一步減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者治療30天后的主要心血管事件的發(fā)生。研究共入選4191例ACS患者，隨機(jī)分為兩組：阿托伐他汀負(fù)荷劑量治療組和安慰劑組。治療組在接受PCI治療前及治療后24小時(shí)給予負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg，之后接受阿托伐他汀40 mg/d進(jìn)行治療30天；安慰劑組直接接受阿托伐他汀40 mg/d治療30天，無(wú)阿托伐他汀負(fù)荷治療。研究主要終點(diǎn)為治療30天后全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、任意一種血運(yùn)重建（搭橋或PCI）的復(fù)合心血管事件終點(diǎn)。

結(jié)果顯示PCI亞組，負(fù)荷治療組MACE事件6.0%，對(duì)照組8.2%（HR=0.72，P=0.02）。該研究再次證實(shí)了對(duì)于ACS極高危人群強(qiáng)化他汀的一線地位。該研究的治療組與對(duì)照組患者均給予高強(qiáng)度阿托伐他汀40 mg/d長(zhǎng)期治療，PCI亞組證實(shí)在強(qiáng)化阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上加用兩次負(fù)荷劑量阿托伐他汀可進(jìn)一步降低ACS患者的MACE事件，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在正式發(fā)表在JAMA雜志文章的討論中指出，SECURE-PCI研究在PCI亞組在強(qiáng)化阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上加用兩次負(fù)荷劑量阿托伐他汀30天就可進(jìn)一步降低ACS患者的MACE事件，而且負(fù)荷劑量組和對(duì)照組的血脂水平并無(wú)差異，考慮到該研究中的MACE降低發(fā)生很早并與進(jìn)行PCI相關(guān)，獲益機(jī)制很可能不是由于LDL-C降低，他汀有重要的多效性且可能在他汀起始后很早出現(xiàn)，因而這一早獲益有可能與他汀的多效性相關(guān)。

CANTOS證實(shí)了心血管疾病的炎癥假說(shuō)。炎癥是獨(dú)立于LDL-C的心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)強(qiáng)度與LDL-C近似，CRP可幫助臨床醫(yī)生判斷炎癥的嚴(yán)重程度。只有達(dá)到LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)，才能最大程度地降低心血管事件。他汀類藥物有豐富的抗炎癥證據(jù)，阿托伐他汀獨(dú)特的抗炎抗氧化作用可能對(duì)防治血管炎癥起到更強(qiáng)的作用。