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ApoCⅢ是脂蛋白脂酶的抑制劑，抑制了ApoCⅢ就可能提高脂蛋白脂酶的活性，使甘油三酯的水解增加，從而降低甘油三酯。早期的ApoCⅢ反義寡核苷酸Volanesorsen通過抑制細(xì)胞內(nèi)mRNA的形成，從而抑制ApoCⅢ蛋白的形成，可以降低甘油三酯。但是由于其血漿半衰期長(zhǎng)，有比較明顯的不良反應(yīng)，因此歐盟僅批準(zhǔn)該藥用于嚴(yán)重的家族性高乳糜微粒血癥而沒有批準(zhǔn)其他的適應(yīng)證。

新型的ApoCⅢ的反義寡核苷酸，由于其特殊的載體設(shè)計(jì)，特異性與肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白結(jié)合的作用，能比較快地進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)，從而抑制mRNA的形成。

相關(guān)Ⅱ期臨床研究中共有4個(gè)平行隊(duì)列，采用1:1的比例分配到試驗(yàn)組及安慰劑組，比較在6個(gè)月時(shí)，采用了ApoCⅢ的反義寡核苷酸對(duì)于高甘油三酯血癥合并心血管病患者的甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平的變化。主要終點(diǎn)是甘油三酯降低的百分比；次要終點(diǎn)包括了其他血脂指標(biāo)的變化。

前瞻性隊(duì)列研究顯示，與攜帶野生型基因的患者相比，ANGPTL3基因缺失患者的甘油三酯水平低27%，同時(shí)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，一些ANGPTL3完全缺失的患者終生沒有血管斑塊的形成，因此，ANGPTL3已成為降低甘油三酯治療的重要靶點(diǎn)之一。

ANGPTL3的反義寡核苷酸及ANGPTL3的單克隆抗體由于抑制了ANGPTL3的形成或中合了ANGPTL3在血漿中的作用，使脂蛋白脂酶的活性增加；同時(shí)還可以減少肝臟分泌甘油三酯，最終的結(jié)果就是使富含甘油三酯的脂蛋白膽固醇水平降低，進(jìn)而降低LDL-C水平，從而有望減少冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

2020年《歐洲心臟雜志》公布了ANGPTL3反義寡核苷酸（Vupanorsen）的Ⅱ期臨床研究，主要針對(duì)合并脂肪肝、高甘油三酯血癥的糖尿病患者，研究將受試者分為三個(gè)隊(duì)列，分別采用不同劑量的Vupanorsen與安慰劑組進(jìn)行比較，主要觀察終點(diǎn)是6個(gè)月的甘油三酯水平降低的百分比以及其他血脂、血糖相關(guān)指標(biāo)的變化。

結(jié)果顯示，從基線到6個(gè)月時(shí)，通過皮下注射Vupanorsen可以使甘油三酯的水平最大幅度降低53%，VLDL-C水平也明顯降低，同時(shí)還有輕度降低LDL-C的作用。另外，ANGPTL3的平均水平也有60%左右的降低。

因此，該研究提示，Vupanorsen可以降低甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白的膽固醇水平，并且具有良好的安全性，為減少心血管風(fēng)險(xiǎn)提供了一項(xiàng)新的治療策略，也是未來非常有希望減少血管剩留風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的高甘油三脂血癥以及高VLDL-C血癥的治療藥物。

目前對(duì)于Vupanorsen改善血脂異常患者的CVOT研究設(shè)計(jì)也在緊鑼密鼓地進(jìn)行。主要選擇的是有心血管病或存在多種心血管疾病危險(xiǎn)因素的受試者，這些患者在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素控制好的情況下，采取1:1的分組，分別注射Vupanorsen或安慰劑。終點(diǎn)事件是心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中等。

2017年公布了ANGPTL3的單克隆抗體（Evinacumab）Ⅰ期臨床研究，結(jié)果顯示，在甘油三酯輕中度升高的患者中可以降低甘油三酯50%以上，同時(shí)也可以使LDL-C水平降低28%。

在此基礎(chǔ)上，2020年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了Evinacumab靜脈注射治療純合子家族性高膽固醇血癥的研究（ELIPSE HoFH研究）。

純合子家族性高膽固醇血癥患者的LDL受體是非常少或者缺失的，研究中的患者已經(jīng)接受了他汀、依折麥布治療，且有50%以上的患者還接受了PCS9抑制劑治療，按照2:1的比例分配至Evinacumab（靜脈注射15 mg?kg^-1?Q4w^-1）或安慰劑組，治療24周，主要終點(diǎn)是LDL-C下降的百分比。

對(duì)于純合子家族性高膽固醇血癥的亞組分析將這些患者分為L(zhǎng)DL受體活性小于15%和在15%以上兩組，結(jié)果顯示，無論是LDL受體非常缺失（＜15%）還是活性在15%以上的患者，在使用了Evinacumab以后均可以大幅度降低LDL-C的水平，并且安全性良好。

因此目前認(rèn)為，Evinacumab降低LDL-C的作用是獨(dú)立于LDL受體的，有望成為治療純合子家族性高膽固醇血癥患者的有效藥物。2020年4月11日，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）已經(jīng)為其在研抗體新藥Evinacumab頒發(fā)了突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。

每一個(gè)Lp(a)都帶有一個(gè)載脂蛋白a，目前針對(duì)載脂蛋白a的mRNA水平的干擾有兩類，第一類是反義寡核苷酸，其相關(guān)臨床研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期；第二類是siRNA，目前還在Ⅰ期臨床研究階段。

Lp(a)增高患者的Ⅰ期臨床研究顯示，采用載脂蛋白a的反義寡核苷酸可以劑量依賴性地顯著降低Lp(a) 68%~92%。Ⅱa期臨床研究也顯示了其在高Lp(a)的患者中，可以劑量依賴性地降低Lp(a) 67%~72%。

2020年公布的Ⅱb期臨床研究，入選了ASCVD的患者，這些患者已經(jīng)應(yīng)用了他汀或PCSK9單抗，Lp(a)水平增高，采用不同劑量的Lp(a)的反義寡核苷酸治療。

Lp(a)的Ⅲ期CVOT研究——評(píng)估載脂蛋白(a)反義寡核苷酸（Pelacarsen）對(duì)心血管事件發(fā)生的影響研究（HORIZON研究）目前正在入組中，這項(xiàng)研究是隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心研究，經(jīng)過計(jì)算，全球計(jì)劃入組7680例患者。研究在對(duì)心血管病的高危、極高?；颊咂渌男难茱L(fēng)險(xiǎn)因素已經(jīng)優(yōu)化治療的基礎(chǔ)上，將Lp(a)≥70 mg/dl作為入選標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還建立了Lp(a)≥90 mg/dl的亞組。在隨機(jī)接受了Pelacarsen或者安慰劑以后，觀察主要終點(diǎn)，包括心梗、卒中、心血管死亡以及血運(yùn)重建等。

2020年我國(guó)也發(fā)表了一些關(guān)于Lp(a)的隊(duì)列研究，例如一項(xiàng)在7500多例心血管病的患者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，Lp(a)增高的人群在61個(gè)月的隨訪期間發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

另外一項(xiàng)針對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的真實(shí)患者的大型隊(duì)列和長(zhǎng)期隨訪研究，在對(duì)冠心病患者4.9年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，與Lp(a)較低的患者相比，Lp(a)增高的患者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增高。

因此，針對(duì)國(guó)人Lp(a)對(duì)心血管事件復(fù)發(fā)的獨(dú)立的影響，日前國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心（CDE）批準(zhǔn)Pelacarsen為突破性的治療藥物，提示對(duì)于高Lp(a)的治療及其帶來的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的管理即將迎來新的時(shí)代。

降脂藥物的CVOT的臨床研究 

高純度魚油制劑重磅研究（REDUCE IT）采用高純度的二十碳五烯酸（EPA），顯著地減少了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此大家對(duì)于STRENGTH研究也寄予了非常大的期待。

2020年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）正式公布了STRENGTH的研究結(jié)果，該研究入選的是全球22個(gè)國(guó)家13000多例心血管病高危和極高危的患者，這些患者甘油三酯增高，已經(jīng)使用了他汀和（或）依折麥布，在此基礎(chǔ)上再接受omega-3脂肪酸或者安慰劑治療。

葉教授將STRENGTH研究和REDUCE IT研究進(jìn)行了對(duì)比：兩項(xiàng)研究同樣采用的是omega-3脂肪酸，STRENGTH研究采用的是 EPA加二十二碳六烯酸（DHA），而REDUCE IT研究用的是高純度的EPA。兩者降低甘油三酯的幅度接近，均為19%左右。同時(shí)兩組的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平也都顯著降低。

然而，STRENGTH研究在主要終點(diǎn)事件方面得到的是中性結(jié)果，REDUCE IT卻獲得了非常明顯的陽性結(jié)果，如何解釋呢？

在研究公布的時(shí)候，STRENGTH研究的主要研究者（PI）分析了可能的原因：①STRENGTH研究采用的是EPA加DHA，與高純度的EPA相比，其EPA的血藥濃度不夠高，同時(shí)還要考慮DHA的可能作用；②REDUCE IT研究用礦物油作為安慰劑，而礦物油對(duì)甘油三酯、LDL-C、Apo B和CRP水平都有一定的增高，是否會(huì)因此而放大了EPA的臨床獲益？關(guān)于此，目前并沒有肯定的結(jié)論，因此仍需要更多的研究，包括基礎(chǔ)研究來探討可能的原因。

2020年還公布了OMEMI研究，該研究入選了1027例70~82歲心梗后的老年患者，患者均在心梗發(fā)生后2~8周入院，接受了充分的降LDL-C的藥物治療，同時(shí)采用1.8 g/d高純度EPA+DHA或安慰劑。主要終點(diǎn)是心梗、卒中和非預(yù)期的冠脈血運(yùn)重建、心衰、全因死亡等；次要終點(diǎn)是新發(fā)房顫。

令人關(guān)注的三項(xiàng)高純度的omega-3脂肪酸的研究都顯示了房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加，那么高純度魚油為什么會(huì)增加新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)？葉教授表示，目前的作用機(jī)制也尚不清楚。

他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)影響患者長(zhǎng)期藥物依從性。2020年公布的SAMSON研究，采用三臂雙盲N-of-1設(shè)計(jì)，研究他汀片劑和安慰劑片劑是否會(huì)再次引起癥狀，主要終點(diǎn)是反安慰劑效應(yīng)比率：服用他汀類藥物和安慰劑引起的癥狀強(qiáng)度之比。

入選60名因他汀不良反應(yīng)停藥者，其中49名完成為期12個(gè)月的研究。無片劑組月平均癥狀強(qiáng)度為8.0，安慰劑組月平均癥狀強(qiáng)度為15.4（與無片劑組間P＜0.0005），他汀類藥物組為16.3，（無片劑組間P＜0.0005；與安慰劑組間P=0.388）。