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腫瘤(Tumor)是人體在各種致癌因素的作用下，組織細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其異常增生而形成的新生物，為常見、多發(fā)的慢性病，成為威脅我國(guó)人群健康和生命的“頭號(hào)殺手”。事實(shí)上，腫瘤其實(shí)也是一種老年病，鑒于我國(guó)老齡化進(jìn)展迅猛，增齡性疾病凸顯，包括阿爾茲海默病、抑郁、腫瘤或腦卒中等。化學(xué)藥治療、放射治療、手術(shù)為腫瘤治療的三大手段，尤其是化療(多種抗腫瘤藥的聯(lián)合周期性治療)。
鑒于抗腫瘤藥基本屬于非特異性、非靶標(biāo)性、非作用專一性藥物，因此在化療中，在破壞和殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織和細(xì)胞也帶來風(fēng)險(xiǎn)。可以說，不良反應(yīng)是人類在與腫瘤搏擊中所必然需要付出的代價(jià)，但對(duì)患者影響巨大，可影響藥品的療效甚至終止治療，同時(shí)帶來精神痛苦和組織損傷?？鼓[瘤藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)多是治療作用的延伸，抗腫瘤藥不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，且對(duì)所有快速分化的細(xì)胞(骨髓、淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞組織、胃腸黏膜、口腔黏膜、皮膚、生殖腺等)均有影響。不良反應(yīng)在用藥后當(dāng)天、數(shù)天或數(shù)周就可把表現(xiàn)出來，其取決于藥物的分散速度和體內(nèi)蓄積的程度。
抗腫瘤藥的毒性和所致藥品不良反應(yīng)/事件十分嚴(yán)重和廣泛，緣于幾個(gè)方面：(1)本身即為細(xì)胞毒類藥。(2)作用靶標(biāo)選擇性差(除外單抗或分子靶向藥)，在殺傷癌細(xì)胞同時(shí)必須先殺傷人體正常細(xì)胞，尤其是人體快速生長(zhǎng)的細(xì)胞(骨髓、胃腸道和口腔黏膜、皮膚、生殖腺、淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞等)。(3)絕大多數(shù)藥品具有腐蝕性、刺激性、致敏性、致畸性和致癌性。(4)抗腫瘤藥在體內(nèi)產(chǎn)生大量降解物質(zhì)，如嘌呤、尿酸、同型半胱氨酸、丙烯醛等；或腫瘤所釋放的毒素。(5)特異性損傷器官，如心臟、肝、腎、肺、膀胱、骨髓等。(6)母體藥和代謝物具有蓄積性。因此，抗腫瘤藥的毒性和藥品不良反應(yīng)可歸納為“多、大、廣、重”。
經(jīng)典的腫瘤治療在于追求擴(kuò)大根治的手術(shù)、強(qiáng)化或沖擊化療、根治性放療等，然而往往事與愿違。迄今為止，過度治療的結(jié)果，使90%以上實(shí)體瘤的治療尚未達(dá)到滿意的效果，半數(shù)腫瘤患者因?qū)χ委煙o應(yīng)答或產(chǎn)生耐藥性而最終導(dǎo)致治療失敗，不得不停止化療，部分患者由于藥物的不良反應(yīng)，如骨髓功能抑制、貧血、口腔黏膜炎、口腔潰瘍、膀胱炎、心肌炎、肺炎、重度嘔吐等，嚴(yán)重影響患者的生活或生存質(zhì)量。且患者在化療和放療后普遍出現(xiàn)生存質(zhì)量下降(難以耐受化療、放療等的摧殘)，甚至因不能耐受繼續(xù)治療而死亡。因此，必須正確面對(duì)抗腫瘤藥所致的各種不良反應(yīng)，積極防治，以圖完成化療和提高患者生活質(zhì)量。鑒于藥品的雙重性，療效是患者、醫(yī)師、藥師所共同期盼的理想結(jié)果，而不良反應(yīng)(毒性、副作用、后遺作用、有害的藥物相互作用、三致反應(yīng))是人類在與疾病搏擊中所必然要付出的代價(jià)，是潛在的、正常的和不可預(yù)知的，但可規(guī)避、減少和防范。鄙棄“過度治療”，對(duì)中、晚期腫瘤患者應(yīng)以“提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命時(shí)間”為宗旨進(jìn)行綜合治療，不必對(duì)腫瘤斬盡殺絕。同時(shí)，安全、順利地化解不良反應(yīng)，保障治療程序的完成，必然是化療中所面對(duì)“藝術(shù)”。
對(duì)抗腫瘤藥所引起的血壓升高，必須教育患者定期監(jiān)測(cè)血壓，如出現(xiàn)血壓升高，首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥(洛沙坦、纈沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦等)，或應(yīng)用β-受體阻滯藥。但不能應(yīng)用鈣通道阻滯藥(CCB)，緣于CCB主要由肝酶CYP3A4代謝，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均通過CYP3A4代謝，因此具有肝酶抑制代謝和競(jìng)爭(zhēng)排泄的相互作用，不宜選擇，對(duì)持續(xù)的高血壓者可及時(shí)停藥。
為防止化療中出現(xiàn)高尿酸血癥或誘發(fā)痛風(fēng)，別嘌醇應(yīng)在治療腫瘤化療前24 h開始使用，并在治療的第1周，至少需監(jiān)測(cè)3～4次血尿素氮和尿酸水平。在嚴(yán)重的病例中，應(yīng)給予充足的液體(＞3000 ml/d)和別嘌醇，以避免發(fā)生尿酸性腎病。為預(yù)防白血病及淋巴瘤患者出現(xiàn)尿酸性腎病，可大量補(bǔ)液、給予碳酸氫鈉(3～ 6 g/d或枸櫞酸鉀3～6 g/d)堿化尿液和抑酸藥別嘌醇，對(duì)腎功能良好者，可給予排酸藥苯溴馬隆或抑制尿酸合成藥非布司他、托匹司他。
骨髓功能抑制常出現(xiàn)在給藥后的7～10 d，但是某些藥可出現(xiàn)的更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。因此，在每次治療前必須檢查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢復(fù)，應(yīng)酌情減少用藥劑量或推遲治療時(shí)間。對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、或由此帶來的發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，必要時(shí)考慮給予抗菌藥物治療。
口腔黏膜的上皮細(xì)胞是人體新陳代謝和生長(zhǎng)最快的細(xì)胞，抗腫瘤藥的細(xì)胞毒性首先損傷上皮細(xì)胞，導(dǎo)致口腔黏膜反應(yīng)，如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎，黏膜反應(yīng)是腫瘤化療中常見的一種并發(fā)癥，多數(shù)情況都與應(yīng)用細(xì)胞毒藥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽環(huán)類抗生素有關(guān)。應(yīng)對(duì)的措施有：(1)進(jìn)行有效口腔護(hù)理(常用3%碳酸氫鈉、1.5%過氧化氫、0.1%氯己定溶液、硼砂漱口溶液)。(2)真菌感染應(yīng)用制霉素液(1000 U/100 ml)漱口。(3)局部應(yīng)用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，并應(yīng)用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏(氫化考的松、醋酸洗必泰、丁卡因、維生素A)。(4)口服維生素B2、C、U。
紫杉醇因其以特殊溶媒聚乙烯醇蓖麻油(Cremophor-EL)進(jìn)行溶解而可致嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，需常規(guī)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和組胺H2受體阻斷劑的預(yù)處理(應(yīng)用紫杉醇前12 h和6 h給予地塞米松一次20 mg口服或靜脈滴注；前30～60 min給予苯海拉明 50 mg口服及西米替丁300 mg或雷尼替丁50 mg)。紫杉醇的外周神經(jīng)毒性也更為常見，其發(fā)生機(jī)制尚未明了，可能與劑量累積有關(guān)，也可能與溶媒的神經(jīng)毒性有關(guān)；紫杉醇另一重要不良反應(yīng)為心臟毒性，更常見的只有心動(dòng)過緩和無癥狀的低血壓。多西他賽與其相比，神經(jīng)毒性和心臟毒性都較輕，但其骨髓抑制較明顯，主要為劑量限制性毒性，另可致持續(xù)的液體潴留，也會(huì)發(fā)生超敏反應(yīng)，因此建議口服地塞米松以減少液體潴留和超敏反應(yīng)。
環(huán)磷酰胺的水解物丙烯醛可刺激膀胱，帶來膀胱或腎毒性(膀胱出血、膀胱炎、膀胱纖維化、腎出血、腎盂積水、膀胱尿道反流等)。(1)應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水，大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)水化、補(bǔ)液利尿，以保障足量的液體和尿量。為預(yù)防白血病及淋巴瘤患者出現(xiàn)尿酸性腎病，可大量補(bǔ)液、堿化尿液和給予別嘌醇。為預(yù)防止水中毒，可同時(shí)給予呋塞米。(2)大劑量用藥時(shí)，除應(yīng)密切觀察骨髓功能外，尤要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。當(dāng)出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或骨髓抑制時(shí)，或伴有肝腎功能損害時(shí)，甲氨蝶呤的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。大劑量使用，缺乏有效預(yù)防措施時(shí)，可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為少尿、血尿、蛋白尿，由其代謝物丙烯醛刺激膀胱所致，須應(yīng)用美司鈉解毒。(3)當(dāng)肝腎功能損害、骨髓轉(zhuǎn)移或既往曾接受多程化放療時(shí)，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1∕2～1∕3。(4)美司鈉可防止泌尿道毒性的發(fā)生，常規(guī)用于異環(huán)磷酰胺的治療過程中，也用于大劑量環(huán)磷酰胺(如超過2g)的治療過程中，或既往使用環(huán)磷酰胺曾經(jīng)出現(xiàn)泌尿道上皮毒性的患者中。美司鈉一般靜脈注射，常用劑量為異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺的20%，時(shí)間為0時(shí)段、4 h后及8 h后的時(shí)段。但在應(yīng)用中注意監(jiān)護(hù)，自身免疫功能紊亂者使用美司鈉發(fā)生過敏反應(yīng)的病例較腫瘤患者為多，應(yīng)預(yù)先評(píng)估后在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下使用，且其保護(hù)作用僅限于泌尿系統(tǒng)的損害。
腎毒性是大劑量順鉑化療最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，應(yīng)用順鉑后可致血尿素氮及血肌酐升高，通常發(fā)生于給藥后10～15 d，多為可逆性，個(gè)別嚴(yán)重者可致不可逆腎衰竭。順鉑進(jìn)入血循環(huán)后可直接與腎小管結(jié)合，破壞腎功能。(1)化療時(shí)嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，用藥后及時(shí)給予利尿劑，一日水?dāng)z入量維持在3000～3500 ml，使尿量維持在2500 ml以上，水化過程中注意觀察液體超負(fù)荷病癥并及時(shí)處理，(2)定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、腎功能，同時(shí)觀察24 h尿量及尿顏色，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)毒物排泄，以防尿酸結(jié)晶形成造成腎功能損害。(3)必要時(shí)給予碳酸氫鈉堿化尿液和別嘌醇，抑制尿酸形成，監(jiān)測(cè)尿液的酸堿度，pH值保持在6．5～7之間，準(zhǔn)確記錄24 h尿量，密切觀察尿量變化。(4)對(duì)可能出現(xiàn)問題的要防患于未然，腎功能不全者慎用。
卡鉑其代謝受到肌酐清除能力的影響較大，同樣劑量在不同的患者體中清除的速率相差極大，用體表面積進(jìn)行計(jì)算并不可靠，故卡鉑的劑量可根據(jù)患者的身高、體重、性別、年齡、血清肌酐水平計(jì)算肌酐清除率，然后按照所需AUC水平計(jì)算。(1)有明顯骨髓功能抑制和肝腎功能不全者、對(duì)順鉑或其他鉑化合物化合物過敏者、對(duì)甘露醇過敏者(本品注射劑中含有甘露醇)、妊娠及哺乳期婦女禁用。水痘、帶狀皰疹、感染、腎功能減退，老年患者慎用。(2)應(yīng)用本品前應(yīng)監(jiān)測(cè)血象及肝腎功能，治療期間至少每周檢查1次白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血小板。(3)在用藥期間，應(yīng)隨訪監(jiān)測(cè)：①聽力；②神經(jīng)功能；③血尿素氮、肌酐清除率與血肌酐測(cè)定；④血細(xì)胞比容，血紅蛋白測(cè)定，白細(xì)胞分類與血小板計(jì)數(shù)；⑤血清鈣、鎂、鉀、鈉含量的測(cè)定。
神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性，按發(fā)病時(shí)間可分為早發(fā)型和持續(xù)型，遇冷觸發(fā)或加劇。早發(fā)型神經(jīng)毒性通常在給藥后數(shù)小時(shí)或1～2 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，以外周感覺神經(jīng)反應(yīng)為主，如手、足、口周、喉部一過性感覺異常、感覺遲鈍、下顎痙攣、舌頭感覺異常、眼痛、語言相關(guān)肌肉麻痹造成的語言障礙。嚴(yán)重者可能出現(xiàn)呼吸困難、胸部壓力感、咽喉感覺異常、吞咽困難，以及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征等。早發(fā)型神經(jīng)毒性的癥狀一般可逆，14 d內(nèi)緩解，繼續(xù)使用藥物癥狀可能頻繁復(fù)發(fā)。持續(xù)型神經(jīng)毒性的發(fā)病時(shí)間一般大于14 d，癥狀隨著累積劑量增加而加重，主要表現(xiàn)為感覺異常、感覺遲鈍、感覺缺失，伴隨疼痛和痙攣，可進(jìn)展為功能障礙，空間感覺障礙，可妨礙患者日常寫字、系紐扣、吞咽等精細(xì)動(dòng)作。尤其是與其他有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時(shí)。(1)每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。(2)如患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺障礙、痙攣)，應(yīng)依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。①如癥狀持續(xù)7 d以上且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85 mg/m2減至65 mg/m2(晚期腫瘤化療)或至75 mg/m2(輔助化療);②如無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85 mg/m2減至65 mg/m2(晚期腫瘤化療)或至75 mg/m2(輔助化療);③如出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停用奧沙利鉑;④如在停止使用奧沙利鉑后，上述癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。(3)應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒?dòng)的感覺異?？赡艹掷m(xù)3年以上。(4)由于遇冷可加重奧沙利鉑的神經(jīng)毒性(口周、上呼吸道、上消化道的感覺障礙、疼痛、麻木、痙攣)，甚至可因咽喉痙攣而致嚴(yán)重后果，在臨床使用奧沙利鉑期間及其后一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)避免受涼，如禁食冷水、冷飲(果汁、飲料、冰棍、冰激凌、雪糕)、接觸涼物(冰箱冷凍室、冷金屬容器、輸液架)及避風(fēng)等(接觸冷空氣)。
(1)博來霉素所致間質(zhì)性肺炎、捻發(fā)音是最初出現(xiàn)的體征，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)即停藥，按特發(fā)性肺纖維化處置，給予糖皮質(zhì)激素及抗生素預(yù)防繼發(fā)感染。(2)肺功能基礎(chǔ)較差者，間質(zhì)性肺炎及肺纖維化出現(xiàn)頻率較高，總劑量應(yīng)在150 mg以下。(3)用藥過程中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、活動(dòng)性呼吸困難等，應(yīng)即停藥。進(jìn)行胸部X線檢查、血?dú)夥治觥?dòng)脈氧分壓、一氧化碳擴(kuò)散度等相關(guān)檢查。隨后2個(gè)月定期檢查。(4)血?dú)夥治?、?dòng)脈氧分壓等每周檢查1次，持續(xù)2周以上。出現(xiàn)下降時(shí)應(yīng)立即停藥。當(dāng)血?dú)夥治?、?dòng)脈氧分壓比用藥前低10 Torr以上，結(jié)合臨床表現(xiàn)，懷疑藥物引起時(shí)，應(yīng)即停藥，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)Dlco比用藥前低15%，亦按以上處理。(5)博來霉素所致不良反應(yīng)的個(gè)體差異顯著，即使投用較少劑量，也可出現(xiàn)不良反應(yīng)。應(yīng)從小劑量開始使用。(6)總用量應(yīng)在300 mg(效價(jià))以下。(7)兒童及生育年齡患者，應(yīng)考慮對(duì)性腺的影響。(8)應(yīng)用同類藥物者，原則是博來霉素與該藥劑量總和，為總用藥量。(9)長(zhǎng)期使用，不良反應(yīng)有增加及延遲性發(fā)生傾向，應(yīng)十分注意。(10)避免藥物接觸眼睛。用手涂抹黏膜附近病變后，應(yīng)即洗手。
具有二氫嘧啶脫氫酶(DPD)水平低下或缺陷者，可能在使用氟尿嘧啶后早期出現(xiàn)嚴(yán)重或致死性不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為口腔黏膜炎、腹瀉、中性粒細(xì)胞缺乏、神經(jīng)毒性等。對(duì)DPD酶缺陷者應(yīng)永久停用卡培他濱。
氟尿嘧啶導(dǎo)致骨髓抑制以白細(xì)胞減少發(fā)生率較高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值常發(fā)生于用藥后第9 d至第14 d，第30 d通?？苫謴?fù)正常。此外，也有患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)對(duì)癥處理。血白細(xì)胞低于3.5×109/L、血小板低于50×109/L，應(yīng)予停藥。氟尿嘧啶導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為胃腸道不適，胃炎等。同卡培他濱類似，應(yīng)用氟尿嘧啶的患者可發(fā)生手足綜合征，表現(xiàn)為手足部刺痛，疼痛、紅腫，嚴(yán)重時(shí)可影響患者生活。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，酸堿電解質(zhì)平衡失調(diào)者及老年患者、妊娠及哺乳期婦女、衰弱、伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)，應(yīng)慎用。
應(yīng)用伊立替康24 h以及下周期化療前均有發(fā)生遲發(fā)性嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年人。(1)應(yīng)告知患者在使用依立替康24 h后及在下周期化療前任何時(shí)間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。靜脈滴注后發(fā)生首次稀便的中位時(shí)間是第5 d，一旦發(fā)生應(yīng)即開始治療。既往接受過腹部/盆腔放射的患者基礎(chǔ)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及行為狀態(tài)評(píng)分≥2的患者，其腹瀉的危險(xiǎn)性增加在治療不當(dāng)，腹瀉可能危及生命，尤其對(duì)于合并中性粒細(xì)胞減少癥的患者更是如此。(2)一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料并立即開始抗腹瀉治療。(3)推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的洛哌丁胺(2 mg/2 h)這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12 h，中途不得更改劑量，本品有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12 h，但不得連續(xù)使用超過48 h。(4)當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.05×109/L)時(shí)，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性治療。(5)曾出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉患者，在下個(gè)周期用藥應(yīng)酌減劑量。
應(yīng)用依立替康治療期間，每周應(yīng)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者應(yīng)了解中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(體溫≥38℃，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.1×109/L)，應(yīng)即住院靜脈滴注廣譜抗菌藥物治療。(1)僅有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.15×109/L后，方可恢復(fù)本品治療。(2)當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o癥狀的中性粒細(xì)胞減少癥(≤0.05×109/L)，發(fā)熱(體溫≥38℃)或感染伴中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.1×109/L)時(shí)，應(yīng)減量，對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，因其感染的危險(xiǎn)性及血液學(xué)毒性會(huì)增加，應(yīng)做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。(3)老年人由于生理功能減退，尤其是肝功能減退，因此選擇本品劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。(4)治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者(膽紅素在正常值上限的1.0～1.5，氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限的5倍時(shí))出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)性很大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。依立替康禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。(5)若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征(早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎)，應(yīng)使用硫酸阿托品治療(0.25 mg皮下注射)。對(duì)氣喘者應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)有急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。(6)使用依立替康24h內(nèi)，可能出現(xiàn)頭暈及視物障礙，建議當(dāng)這些癥狀出現(xiàn)時(shí)請(qǐng)勿駕車或操作機(jī)械。
卡培他濱可造成患者出現(xiàn)皮膚黏膜毒性，已有嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)史-約綜合征和中毒性表皮壞死松解癥報(bào)道。治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚黏膜毒性應(yīng)考慮永久停藥。此外，卡培他濱還有可能誘發(fā)手足綜合征，表現(xiàn)為肢端受力部位，如手、足部出現(xiàn)感覺異常、紅腫、刺痛、脫屑、潰瘍、水泡等癥狀，嚴(yán)重者可影響患者的日常生活。手足綜合征的中位發(fā)生時(shí)間為用藥后79 d。出現(xiàn)2或3度手足綜合癥應(yīng)停止使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；蚴肿憔C合征嚴(yán)重程度降至1度，發(fā)生3度手足綜合征，再次用藥應(yīng)減量。
卡培他濱可致嚴(yán)重腹瀉，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)補(bǔ)充液體及電解質(zhì)以防脫水，并應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)止瀉方案治療，推薦應(yīng)用洛哌丁胺治療。2至4度腹瀉的中位發(fā)生時(shí)間為用藥后34 d，3至4度腹瀉一般持續(xù)5 d左右。
臨床研究數(shù)據(jù)顯示3至4度中性粒細(xì)胞減低、血小板減低、血紅素降低的發(fā)生率分別為3.2%、1.7%、2.4%，出現(xiàn)上述情況應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理，并注意預(yù)防感染、出血、跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。
卡培他濱可致心臟毒性，可表現(xiàn)為心電圖改變、心肌梗死/缺血、心絞痛、心律失常、心臟驟停、心功能衰竭、猝死等。既往有冠心病史的患者出現(xiàn)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高。患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L時(shí)，不應(yīng)使用卡培他濱。
西妥昔單抗用藥前患者可接受抗組胺藥，如苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理，以防止發(fā)生輸液反應(yīng)。初次給藥時(shí)，建議滴注120 min，隨后每周給藥的滴注時(shí)間為60 min，最大滴注速率不得超過10 mg/min。伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗時(shí)，伊立替康應(yīng)在西妥昔單抗滴注結(jié)束1 h后用藥。滴注時(shí)必須使用單獨(dú)的輸液管，滴注快結(jié)束時(shí)須用氯化鈉注射液沖洗輸液管。
西妥昔單抗輸液反應(yīng)，主要發(fā)生于首次滴注期間或結(jié)束后1 h內(nèi)，輕中度反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈或呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重的輸液相關(guān)反應(yīng)癥狀包括支氣管痙攣、蕁麻疹、低血壓、意識(shí)障礙或休克。美國(guó)FDA報(bào)道發(fā)生率為3%。輕中度輸液反應(yīng)應(yīng)減慢滴速50%，嚴(yán)重輸液反應(yīng)一旦發(fā)生，應(yīng)即并永久停用并進(jìn)行緊急處理。此外，西妥昔單抗應(yīng)用期間有患者出現(xiàn)心跳呼吸驟停、猝死的病例報(bào)道。
西妥昔單抗導(dǎo)致的皮膚毒性主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、瘙癢、干燥、脫屑、多毛癥或指甲異常，多發(fā)生在治療的前3周內(nèi)。皮膚毒性發(fā)生率較高，約80%以上的患者可能出現(xiàn)，其中約15%較為嚴(yán)重。嚴(yán)重皮膚毒性應(yīng)根據(jù)發(fā)生次數(shù)、嚴(yán)重程度進(jìn)行用藥方案調(diào)整，選擇暫緩治療、減量或停藥。應(yīng)用西妥昔單抗者可出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，通常發(fā)生在治療最初2周，一些患者停藥后可緩解，但也有半數(shù)以上患者這一皮膚反應(yīng)可持續(xù)超過28 d。西妥昔單抗的皮膚毒性嚴(yán)重時(shí)可致命，已觀察到大皰性皮膚黏膜病，表現(xiàn)為皮膚、黏膜出現(xiàn)水皰、糜爛，脫落。應(yīng)告知患者，在接受西妥昔單抗治療期間及末次用藥后2周后，均應(yīng)避免暴曬，外出應(yīng)注意皮膚防護(hù)，可使用防曬霜及帽子以減輕皮膚反應(yīng)的嚴(yán)重程度。
此外，西妥昔單抗還可產(chǎn)生肺毒性，應(yīng)用西妥昔單抗可造成電解質(zhì)紊亂，以低鎂血癥較常發(fā)生，建議用藥期間監(jiān)測(cè)血鎂、血鉀、血鈣水平，并在需要時(shí)補(bǔ)充。
貝伐珠單抗應(yīng)采用靜脈輸注的方法給藥，不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射，對(duì)滴速有嚴(yán)格要求。首次需持續(xù)給藥90 min，如耐受性良好，則第二次輸注時(shí)間可縮短到60 min；如患者可耐受，之后治療的輸注時(shí)間可調(diào)整為30 min。不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖酐或葡萄糖注射液同時(shí)或混合給藥。最高劑量（20 mg/kg，每2周1次）可能在某些患者中引起嚴(yán)重偏頭痛。如發(fā)生超敏反應(yīng)應(yīng)中止輸注，采取適當(dāng)治療。
接受貝伐珠單抗治療者出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，可出現(xiàn)以下出血表現(xiàn)，如鼻出血、咯血、胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰道出血等。近期出現(xiàn)咯血及嚴(yán)重出血患者應(yīng)暫停應(yīng)用本藥。
應(yīng)用貝伐珠單抗可致手術(shù)并發(fā)癥，并影響傷口愈合，擇期手術(shù)前至少停藥28 d；重大手術(shù)后至少28 d，在傷口完全愈合的情況下，方可開始貝伐珠單抗治療。
針對(duì)細(xì)胞受體、基因和調(diào)控分子作為藥物攻擊的靶位，作為靶向治療的單克隆抗體藥(單抗藥)，包括曲妥珠單抗、利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗等近千個(gè)單抗藥，可用于乳腺、肺、直結(jié)腸癌、淋巴細(xì)胞性腫瘤與骨髓性白血病治療，但單抗藥可致多種毒性或不良反應(yīng)，也須注意：(1)過敏反應(yīng)：?jiǎn)慰诡愃幍倪^敏反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在第一次用藥時(shí)，尤其是首次劑量較高時(shí)。典型的超敏反應(yīng)常于開始滴注的幾分鐘內(nèi)發(fā)生，也可發(fā)生在滴注后30～120 min內(nèi)。而在以后再用藥時(shí)會(huì)較少發(fā)生過敏反應(yīng)。為預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生，一般在開始治療前30～60 min給予解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，也可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。首次用藥開始時(shí)應(yīng)緩慢輸注，并密切觀察呼吸、血壓、心率或體溫等。不能靜脈注射或通過其他途經(jīng)給藥。如出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)，可不必停藥，減慢輸注速度或暫停輸注多可緩解，緩解后再繼續(xù)用藥，須密切觀察。發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)時(shí)必須立即永久停藥，并即用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素等，緩解后應(yīng)延長(zhǎng)足夠的監(jiān)護(hù)時(shí)間。(2)利妥昔單抗可致細(xì)胞因子釋放綜合征：以嚴(yán)重的呼吸困難(常伴支氣管痙攣和低氧血癥)、發(fā)熱(高熱驚厥)、寒戰(zhàn)、蕁麻疹和血管性水腫為特征。還可伴隨出現(xiàn)一些腫瘤溶解綜合征的特征，如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、LDH升高、急性腎衰竭以及危及生命的呼吸衰竭。(3)腫瘤溶解綜合征(TLS):腫瘤細(xì)胞短期內(nèi)大量溶解，釋放細(xì)胞內(nèi)代謝物，引起以高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎衰竭為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。TLS常發(fā)生于化、放療早期，多數(shù)在化療后1～7 d出現(xiàn)。對(duì)TLS處理的關(guān)鍵在于預(yù)防。對(duì)TLS危險(xiǎn)因素患者，即腫瘤負(fù)荷大、增值比率高而對(duì)化療藥敏感者，在進(jìn)行放化療前即采取充分水化、利尿、堿化尿液、服用別嘌醇等措施，這類患者在第1次滴注利妥昔單抗時(shí)應(yīng)減慢滴注速度，以防止或減少TLS發(fā)病的可能性。同時(shí)定期監(jiān)測(cè)出入量、電解質(zhì)、尿素氮、血肌酐、尿酸、鈣磷及心電圖等。對(duì)已發(fā)生高鉀血或低鈣血癥者，除及時(shí)糾正外，還應(yīng)密切注意臨床癥狀的變化，必要時(shí)心電圖監(jiān)測(cè)心率的變化。對(duì)低鈣血癥者應(yīng)靜脈輸入葡萄糖酸鈣(需連續(xù)給藥數(shù)天)。如血鉀濃度過高要對(duì)癥處理。化療開始后如出現(xiàn)急進(jìn)性腎功能損害，應(yīng)盡早開始血液透析，以有效的控制血清鉀、鈣、磷及尿酸的濃度。對(duì)腎功能不全者，應(yīng)減少抗腫瘤藥用量。(4)應(yīng)用西妥昔單抗患者如發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)必須中斷治療。只有當(dāng)皮膚反應(yīng)恢復(fù)到2級(jí)，才能重新進(jìn)行治療。如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)屬首次發(fā)生，不須調(diào)整劑量。如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)為第2次或第3次出現(xiàn)，須再次中斷使用本品。只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí)，才能重新開始以較低劑量繼續(xù)治療。如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)為第4次發(fā)生，或停藥后皮膚反應(yīng)無法緩解至2級(jí)，則須永久停止應(yīng)用本品治療。(5)在使用曲妥珠單抗治療的患者中應(yīng)密切觀察有無心臟功能減退的癥狀,與曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，并可引起致命性心力衰竭、死亡、黏液栓子腦栓塞。
目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評(píng)價(jià)方法可確定患者有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。在本品治療過程中，左心室功能應(yīng)經(jīng)常評(píng)估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左心室功能減退應(yīng)考慮停用曲妥珠單抗。約2/3有心功能減退者有癥狀，大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療通常包括利尿劑、強(qiáng)心苷類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
抗腫瘤藥靜脈滴注出現(xiàn)意外使藥液外滲，絕大部分化療藥對(duì)皮膚、皮下組織、黏膜及血管有明顯的刺激性，給患者帶來痛苦，甚至造成皮下組織壞死。因此，在使用化療藥時(shí)，應(yīng)注意做好注射部位血管外滲的防護(hù)和處理，減少藥物血管外滲的風(fēng)險(xiǎn)：(1)化療應(yīng)由具資質(zhì)的專業(yè)人員操作。(2)當(dāng)化療藥滲漏時(shí)，應(yīng)即停止注射。(3)根據(jù)化療藥的特性采取相應(yīng)的措施。一般可用1%普魯卡因注射液局部封閉，局部進(jìn)行冷濕敷(禁忌熱敷)，以減輕皮膚壞死的機(jī)會(huì)。(4)局部使用解毒劑是化療藥外滲處理的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)藥物滲出量、范圍做局部皮下封閉，即由疼痛或腫脹區(qū)域行多點(diǎn)注射：①地塞米松5 mg加利多卡因100 mg局部封閉，一日1次，連續(xù)3 d，以減輕局部疼痛和炎癥反應(yīng)；②給予氫化可的松琥珀酸鈉50～200 mg或5%碳酸氫鈉5 ml加地塞米松4 mg，局部靜脈注射或滲漏部位多處皮下注射；③透明質(zhì)酸酶300 U加0.9%氯化鈉注射液2 ml局部注射或透明質(zhì)酸酶2 ml加地塞米松5 mg加5%利多卡因2 ml局部注射。
化療藥所致惡心與嘔吐，按出現(xiàn)的不同時(shí)間可分為急性、遲發(fā)性和預(yù)期性惡心與嘔吐三類；按程度分為重、中、低、微弱四級(jí)。(1)急性惡心與嘔吐是指應(yīng)用化療藥后24 h內(nèi)發(fā)生的，通常在用藥后5～6 h達(dá)峰，可持續(xù)18 h，然后停止嘔吐或轉(zhuǎn)為慢性嘔吐。該類型惡心與嘔吐的程度常最為嚴(yán)重，主要與藥品不良反應(yīng)有關(guān)。其機(jī)制主要與腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT有關(guān)。如控制不當(dāng)，則會(huì)增加遲發(fā)性惡心、嘔吐發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并降低止吐藥的療效。(2)遲發(fā)性惡心與嘔吐是指使用化療藥24 h后出現(xiàn)的，其中40%～50%發(fā)生于化療后24～48 h，由于此類型持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)患者的治療、營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大，其發(fā)生機(jī)制具體不明，可能與P物質(zhì)介導(dǎo)，血腦屏障破壞，胃腸動(dòng)力破壞及腎上腺激素分泌等多因素有關(guān)。(3)預(yù)期性惡心與嘔吐則不同于上述兩型，其發(fā)生與化療藥無關(guān)，而是由精神心理因素主導(dǎo)，是指既往接受過化療的患者在再次接受化療前出現(xiàn)的惡心與嘔吐癥狀，由于精神緊張所致的條件反射往往是此類嘔吐的主要原因，因此，止吐藥也往往未能起效。通過行為調(diào)節(jié)和系統(tǒng)脫敏使患者減輕心理負(fù)擔(dān)是較好的治療手段。
(1)重度致吐性化療藥所引起惡心嘔吐的治療，每天化療前，聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體阻斷劑、口服地塞米松12 mg和阿瑞吡坦125 mg，化療后從第2 d到第4 d，口服地塞米松一次4 mg，一日2次，以及第2 d到第3 d口服阿瑞吡坦80 mg。但對(duì)于聯(lián)合的化療方案如AC、CHOP、R-CHOP，則化療后不再用地塞米松。另有兩項(xiàng)3期臨床實(shí)驗(yàn)表明聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體阻滯藥和地塞米松時(shí)，后者化療前單劑量20 mg，化療后為一次8 mg，一日2次。(2)中度致吐性化療藥所引起惡心嘔吐的治療，每天化療前，聯(lián)合應(yīng)用5-HT3受體阻斷劑和口服地塞米松12 mg，化療后，從第2 d到第3 d口服地塞米松或應(yīng)用5-HT3受體阻滯藥。(3)低度致吐性化療藥所引起惡心與嘔吐的治療，每日化療前，應(yīng)用5-HT3受體阻斷劑或地塞米松口服，化療后不需應(yīng)用。(4)微弱致吐性化療藥所引起惡心與嘔吐可不需治療，必須時(shí)每天于化療前，應(yīng)用5-HT3受體阻滯藥(多潘立酮、甲氧氯普胺)，化療后不需應(yīng)用。如效果不佳，可合并應(yīng)用地塞米松或勞拉西泮作為補(bǔ)充。
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