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以手術(shù)治療為主的肝癌個(gè)體化綜合治療

陳孝平，朱鵬

中國(guó)實(shí)用外科雜志 2016 Vol.36(6) : 596-598,602

肝細(xì)胞癌是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤。經(jīng)過多年努力，肝癌的臨床治療效果盡管有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但其總體效果依然不甚理想。目前，針對(duì)肝癌的治療方法有很多種，包括手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、消融治療、分子靶向療法、放療、化療、免疫治療等。應(yīng)根據(jù)不同個(gè)體制定相應(yīng)治療方案，利用多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，從而提高肝癌的整體療效。

肝癌；肝切除；肝移植；肝動(dòng)脈栓塞化療；消融治療；分子靶向療法

中圖分類號(hào)：R6   文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種常見的消化道惡性腫瘤。據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)HCC 病例約一半在中國(guó)大陸，而且80%～90%的病人合并慢性乙型肝炎病毒感染。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015 年全國(guó)HCC 發(fā)病人數(shù)為46.6 萬例，因HCC 死亡病例數(shù)卻高達(dá)42.2 萬例，HCC 綜合治療的5 年存活率僅為10.2%［1］。因此，如何進(jìn)一步提高肝癌病人的臨床治療效果，仍是擺在一線醫(yī)療工作者面前的一道難題。

1958 年，原同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院首先報(bào)告肝切除術(shù)治療HCC［2］，標(biāo)志著我國(guó)手術(shù)治療HCC的開始。隨后，以吳孟超教授為代表的一批前輩對(duì)肝臟解剖及術(shù)中控制出血技術(shù)的深入研究使肝切除的安全性得以大大提高［3-4］。之后，湯釗猷等［5］應(yīng)用甲胎蛋白來早期診斷HCC，在小肝癌診斷與治療作出了杰出的貢獻(xiàn)。而傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，肝切除僅適宜治療小肝癌，腫瘤越大，切肝越多，術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率和病死率越高。鑒于此，筆者醫(yī)院在過去近30 年的時(shí)間里對(duì)大肝癌手術(shù)切除可行性進(jìn)行了系列研究［6-7］，并提出陳氏肝懸吊技術(shù)和陳氏血流阻斷技術(shù)［8-9］，使一大批大肝癌病人臨床獲益［10-11］，術(shù)后5 年總體存活率從27.9%上升至38.7%。隨著腫瘤生物學(xué)研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤的生物學(xué)特性才是決定腫瘤預(yù)后的主要因素。因此，近年來以外科治療為主的個(gè)體化綜合治療方案已成為對(duì)于肝癌治療的共識(shí)［12］。

1.1 手術(shù)治療

HCC 的手術(shù)治療包括兩類：一是全肝切除、原位肝移植；二是部分肝切除。目前肝移植治療HCC 的選擇標(biāo)準(zhǔn)依然是多采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)或舊金山加州大學(xué)（USCF）標(biāo)準(zhǔn)，符合標(biāo)準(zhǔn)病例的5 年存活率可達(dá)71%～74%，效果良好。但目前由于供體缺乏以及經(jīng)濟(jì)因素，僅少部分HCC 病人可以從中獲益。而對(duì)于部分肝切除治療，目前手術(shù)適應(yīng)證包括：（1）病人一般情況好，無明顯心肺腎功能損害。（2）肝功能Child A 級(jí)或B級(jí)，肝儲(chǔ)備功能良好。（3）癌組織局限于半肝或3 個(gè)肝葉范圍之內(nèi)，健側(cè)肝臟有明顯的代償性增生。（4）無明顯肝外轉(zhuǎn)移灶。

肝切除過程中一個(gè)無法回避的問題就是如何減少術(shù)中出血。最常用的控制出血方法是Pringle法，一般情況下合并肝硬化的病人可一次性阻斷第一肝門15 min，無肝硬化者一次性阻斷時(shí)間不超過30 min 比較安全。而當(dāng)阻斷第一肝門后，有時(shí)可聯(lián)合阻斷肝下下腔靜脈，使回心血量減少60%～70%，從而使中心靜脈壓下降至3～5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），減少術(shù)中來自肝靜脈的出血［9］。對(duì)于斷肝過程中來自深部肝實(shí)質(zhì)的出血，筆者發(fā)現(xiàn)可以通過肝后裸區(qū)懸吊肝臟，使離斷肝實(shí)質(zhì)的手術(shù)視野更清楚，同時(shí)兼具壓迫止血功能，操作非常簡(jiǎn)便［8］。當(dāng)然，各種血流阻斷技術(shù)各有利弊，一個(gè)最基本的原則是最大可能地減少術(shù)中出血并維護(hù)肝功能。

而對(duì)于肝切除的范圍，由于國(guó)內(nèi)大部分HCC病人同時(shí)合并有肝硬化，因而肝切除應(yīng)該以完整切除腫瘤為原則，不強(qiáng)求行解剖性肝切除，切緣1～2 cm 即可。對(duì)于緊貼重要管道結(jié)構(gòu)的HCC 病人，往往只能緊貼腫瘤包膜切除腫瘤。對(duì)于估計(jì)殘肝功能無法代償者，不宜行一期切除，則須行門靜脈右支結(jié)扎或經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療后，待健側(cè)肝臟增大或腫瘤體積縮小后再行手術(shù)切除。至于二步法肝切除術(shù)治療HCC［13-14］，由于其遠(yuǎn)期療效不確定，而且病人在短期內(nèi)需要接受兩次手術(shù)，這些因素都提醒我們須對(duì)這一術(shù)式持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

1.2 消融治療

除射頻消融外，常用的局部消融治療方法還包括瘤內(nèi)無水乙醇注射術(shù)、微波固化術(shù)及冷凍消融治療，其中射頻消融應(yīng)用最為廣泛。冷凍治療由于治療后冰球易凍融出血，并發(fā)癥較多，目前已經(jīng)較少使用。經(jīng)過多年研究，目前較一致的觀點(diǎn)是認(rèn)為射頻消融是一種安全有效的針對(duì)小肝癌的一線治療方法。而且歐美一些指南已經(jīng)將射頻消融與手術(shù)切除及肝移植同列為針對(duì)直徑在<3 cm="">以下HCC 的根治性治療方法［15-16］。但是由于影像學(xué)定位及醫(yī)生操作水平的問題，較保守的意見是對(duì)于直徑<2 cm="">以下HCC，射頻或微波消融治療可以作為一種根治性治療手段加以選擇。當(dāng)然，如果腫瘤被肺氣或者腸氣遮擋，或腫瘤毗鄰肝門及臟面，影響到穿刺定位時(shí)，可以考慮腹腔鏡引導(dǎo)下消融治療。

2.1 TACE

TACE 在HCC 的綜合治療中亦起著重要的作用，是不能切除HCC 的主要治療方法之一。臨床研究顯示，與彌漫型HCC 相比，TACE 更適合于無法切除的結(jié)節(jié)型HCC，肝功能Child A 級(jí)病人效果亦明顯優(yōu)于Child B 或C 級(jí)病人。筆者曾對(duì)56 例TACE 術(shù)后再行手術(shù)切除的標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)研究［17］，結(jié)果提示，只有5 例腫瘤發(fā)生完全壞死，其余病例壞死均不完全，這也證實(shí)了TACE 還只是一種姑息性的治療方法。因此，對(duì)于符合手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的HCC 病人，原則上不應(yīng)該行TACE 治療。文獻(xiàn)［18］研究表明，術(shù)前行TACE 治療的病人5 年存活率明顯低于直接接受手術(shù)切除的病人（24%vs. 63%），術(shù)前TACE 是可切除HCC 不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 分子靶向治療

索拉非尼是一種新型的口服靶向藥物，是一種多靶向性的小分子多激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤細(xì)胞上的Raf 激酶活性，還可抑制酪氨酸激酶受體，從而起到抗腫瘤作用。2008年和2009 年，歐美和亞太地區(qū)的兩項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究（SHARP 及Oriental 研究）均提示索拉非尼可顯著延長(zhǎng)中晚期HCC 病人的生存時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間［19-20］。因此，2011 年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）HCC 治療指南推薦對(duì)于無法手術(shù)切除，無法行肝移植治療，肝功能Child A 及B級(jí)肝癌病人，應(yīng)首選索拉非尼治療。筆者研究了33 例病人臨床資料表明，疾病穩(wěn)定11 例，疾病進(jìn)展22 例，疾病進(jìn)展中位時(shí)間為5.6 個(gè)月，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為75.8%，較常見的是手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、高血壓及皮疹等。近年來，在中華慈善總會(huì)的肝癌項(xiàng)目援助計(jì)劃的支持下，筆者臨床實(shí)際應(yīng)用索拉非尼的適應(yīng)證為：（1）HCC 病灶無法手術(shù)切除。（2）病理學(xué)檢查證實(shí)為HCC 或符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為0～2分。

2.3 放療

目前，各種病期的HCC 接受放療的臨床研究循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別均不高。日本學(xué)者的臨床研究顯示［21］，放療可以延長(zhǎng)伴有癌栓的晚期HCC 病人的生存時(shí)間，中位生存時(shí)間可達(dá)10 個(gè)月。這一治療效果明顯優(yōu)于索拉非尼組（5.6 個(gè)月）或安慰劑組（4.1 個(gè)月）［22］。而對(duì)于出現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移的晚期HCC 病人，放療亦可以延長(zhǎng)生存時(shí)間、明顯緩解癥狀。因此，筆者認(rèn)為，對(duì)于這一類出現(xiàn)癌栓、遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移的病人，放療可以起到姑息治療的作用，應(yīng)該加以推薦。

2.4 抗乙肝病毒治療

抗乙肝病毒治療并不屬于傳統(tǒng)意義上的腫瘤治療范疇。但是由于我國(guó)HCC病人80%以上都合并有乙型肝炎病毒感染的背景，這就使抗乙肝病毒具有著某種病因治療的意味。而且筆者醫(yī)院和第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院的資料都表明［23-24］，肝切除術(shù)后乙型肝炎病毒會(huì)出現(xiàn)再活化，增加術(shù)后并發(fā)癥，降低術(shù)后的無瘤存活率和總體存活率。乙型肝炎病毒再活化和未行抗病毒治療均是影響術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥和總體存活率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而應(yīng)用核苷類似物抗乙肝病毒治療有利于防止術(shù)后復(fù)發(fā)，并改善病人的長(zhǎng)期預(yù)后。因此，筆者推薦在臨床實(shí)踐中，對(duì)于合并有慢性乙肝病毒感染的HCC 病人，抗病毒治療應(yīng)該貫穿治療全程或終身治療，以提高治療安全性、提高長(zhǎng)期存活率。

2.5 免疫治療

有關(guān)臨床HCC 的免疫治療方面，目前還是停留在應(yīng)用一些胸腺肽、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、γ-干擾素（γ-IFN）等細(xì)胞因子方面，缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。而有關(guān)體外活化樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗、阻斷PD-1 及CTLA-4 抑制性信號(hào)通路及CAR-T 細(xì)胞，這些方面如今在其他腫瘤如黑色素瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌方面研究較為活躍，在HCC 領(lǐng)域的應(yīng)用研究，將是下一步的研究方向。

2.6 化療

HCC 全身化療由于不良反應(yīng)重，敏感度低，一直在臨床中應(yīng)用較少。但近些年，化療在肝癌的綜合治療中的作用亦逐漸受重視。2014年，一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究（EACH 試驗(yàn)）顯示，中晚期HCC 采用FOLFOX4 方案治療效果明顯優(yōu)于單藥多柔比星，其總生存期分別為5.9 個(gè)月和4.3 個(gè)月（P=0.03），疾病控制率分別為47.1% 和26.6%（P<>）［25］。目前，我們還需要積累更多的有關(guān)化療在治療中晚期HCC 方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

盡管HCC 的治療方法眾多，但是嚴(yán)格意義上講，HCC 具體的生物學(xué)特性應(yīng)是制定HCC 治療方案的前提，也是影響這類病人預(yù)后的決定因素?，F(xiàn)階段，我們制定具體HCC 治療方案時(shí)，應(yīng)成立一個(gè)多學(xué)科的專家團(tuán)隊(duì)［26］，以肝臟外科牽頭，同時(shí)聯(lián)合消化內(nèi)科、感染科、腫瘤科（包括腫瘤放化療）、超聲影像科、放射科（含CT、MRI、介入）、核醫(yī)學(xué)科（PET-CT）、病理科、器官移植等?？?，定時(shí)定點(diǎn)開展多學(xué)科討論，根據(jù)不同個(gè)體制定相應(yīng)的治療方案，合理利用多學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，制定序貫或交替治療方案，力爭(zhēng)提高HCC 的整體療效。

（2016-04-13 收稿）