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轉(zhuǎn)化治療是將不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，然后切除腫瘤。其中，如何界定“不可切除肝癌”是核心。肝癌不可切除的原因可分為兩個層次。一個層次是外科學意義上的不可切除，包括病人全身情況不能承受手術(shù)創(chuàng)傷、肝功能不能耐受、剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足等（簡稱為外科學不可切除）。另一個層次是技術(shù)可切除，但切除以后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效（簡稱為腫瘤學/生物學不可切除）。前者幾乎沒有爭議，標準也基本固定；而后者是個動態(tài)的、較有爭議的標準。

既往缺乏有效的非手術(shù)局部治療和藥物治療時，即使是中晚期肝癌，如果技術(shù)可切除，術(shù)后生存也優(yōu)于非手術(shù)治療。如今，不可切除肝癌則定義為外科學不可切除，相應地，轉(zhuǎn)化治療的主要目標就是消除影響外科學不可切除的因素。需要指出的是，轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療在內(nèi)涵上存在交叉。轉(zhuǎn)化治療包括將外科學意義上的不可切除轉(zhuǎn)化為外科學意義上的可切除，也包括將切除后療效較差的病人（CNLC-Ⅱb和Ⅲa期）轉(zhuǎn)化為切除后療效更好的病人（即腫瘤學意義上的轉(zhuǎn)化）。一般而言，新輔助治療是對于可切除病人的術(shù)前治療，其目的是改善病人的腫瘤學效果（包括生命質(zhì)量和遠期生存預后）。因此，對于外科學意義上可切除的部分中晚期肝癌病人，轉(zhuǎn)化治療和新輔助治療的最終目標是相同的。

當前，不可切除的中晚期肝癌病人接受藥物治療后的中位總生存期已延長到20個月左右。而在肝內(nèi)病灶可切除且同時合并血管侵犯的肝癌（即技術(shù)上可切除的CNLC-Ⅲa），若首選手術(shù)治療，術(shù)后中位生存期12~15個月，低于首選系統(tǒng)藥物治療者。顯然，對于此類病人（CNLC-Ⅲa期）來說，手術(shù)切除可能不應是首選的治療方式。對于CNLC-Ⅱb期肝癌，介入治療的中位生存期已達30個月左右。雖然有隨機對照研究證明接受外科切除的多結(jié)節(jié)肝癌病人的生存優(yōu)于TACE治療，但該結(jié)論主要適用于Bolondi分期的B1和B2。

此外，有研究報道，對于超出up-to-seven標準的多結(jié)節(jié)肝癌（多為CNLC-Ⅱb期），侖伐替尼治療已可達到37個月的中位生存期。因此，對于CNLC- Ⅱb期肝癌，手術(shù)治療的長期生存與TACE、甚至系統(tǒng)治療差別不大。在《2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中，對于Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，首選TACE和系統(tǒng)治療，手術(shù)切除分別是第2、第3位的治療選擇。如能減少腫瘤負荷以提高R0切除率并降低手術(shù)風險，或使腫瘤降期后切除，從而使病人獲得比其他治療更好的生存獲益，即為轉(zhuǎn)化治療。

在上述兩個不可切除因素中，如果存在一個不可切除因素，消除不可切除因素的難度應低于同時存在兩個不可切除因素，這類肝癌可視為“潛在可切除肝癌”，即：肝內(nèi)病灶屬于外科學可切除的Ⅱb、Ⅲa期肝癌（即腫瘤范圍較局限），或外科學不可切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌（主要是剩余肝臟體積不夠，或者切緣不夠）。這類肝癌相對于其他不可切除肝癌具有更多轉(zhuǎn)化為可切除的可能性。因此，對于潛在可切除肝癌，可采用較為積極的轉(zhuǎn)化策略，包括高強度、多種治療模式聯(lián)合等，以爭取在短期內(nèi)獲得腫瘤縮小和降期，或使剩余肝臟體積增大，最終獲得根治性治療機會。而對于其他不可切除肝癌，則應該兼顧病人的生命質(zhì)量和生存期、治療費用等，選擇合適的抗腫瘤治療方式。

轉(zhuǎn)化切除

轉(zhuǎn)化切除是中晚期肝癌治療的階段性目標，實現(xiàn)長期生存才是最終的目標。轉(zhuǎn)化后切除的預期價值是基于早期肝癌切除后療效的推論和既往回顧性研究的結(jié)果，實際上，這個推論是需要被證明的，或者深入研究的。我們也應在轉(zhuǎn)化成功后病人中探索其他治療方式的價值。

共識1：肝癌不可切除的原因可分為外科學原因和腫瘤學原因。外科學原因是指不能實施安全的手術(shù)切除；而腫瘤學原因是指切除后的療效未能超越其他治療方式。轉(zhuǎn)化治療的目標就是消除這兩個原因，從而實現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌的轉(zhuǎn)化。

外科學不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科學可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌，可探索采用多模式、高強度的治療策略促其轉(zhuǎn)化的治療策略；對于外科學意義上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建議遵循現(xiàn)行治療規(guī)范采用循序漸進的治療策略，兼顧治療強度和治療的安全性，如時機成熟也可切除（圖1）。

共識2：肝癌獲得縮小或降期后的切除是肝癌病人獲得根治和長期生存的重要方式之一。其他治療方式，比如直接手術(shù)切除、繼續(xù)藥物治療，或結(jié)合其他局部治療方法，也可能使病人獲得長期生存。需要通過對照研究去驗證不同治療措施之間的優(yōu)劣。延長病人的生存期是轉(zhuǎn)化治療的終極目標。

1.系統(tǒng)（藥物）治療：目前有關(guān)系統(tǒng)治療后轉(zhuǎn)化治療的研究多見于小樣本回顧性臨床報道。張雯雯等報道35例CNLC Ⅲa期病人轉(zhuǎn)換治療臨床療效：采用程序性死亡受體1（（programmed death 1，PD-1）抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療，轉(zhuǎn)化切除率為42.4%；Zhu等報道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%。臨床實踐中，針對潛在可切除的肝癌病人究竟選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無定論。

從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶免組合，治療不可切除肝癌時ORR>20%，較單藥治療具有更強大的轉(zhuǎn)化潛力。目前缺乏不同藥物組合之間的比較研究。在挑選藥物時，一方面需要考慮藥物抗腫瘤的效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點（表1）。

從轉(zhuǎn)化切除的角度考察系統(tǒng)性治療方案，除外基礎(chǔ)肝病和病人意愿，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進展率、到達緩解時間、病灶緩解持續(xù)時間和緩解的深度。較低的腫瘤進展率提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進展；快速起效有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時間從而降低不良反應發(fā)生率；較深的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高，無疑更利于后期治療；較長的病灶緩解持續(xù)時間提示腫瘤緩解的持續(xù)時間比較長，給后續(xù)治療提供較長的窗口期。

藥物治療也可能使部分病人獲得長時間的腫瘤控制從而獲得長期生存。Keynote524研究結(jié)果顯示：在接受治療的104例病人中，36例病人獲得緩解（ORR為36%，RECIST v1.1標準），其中73%的病人獲得長期緩解（緩解時間≥6個月）。GO30140研究結(jié)果顯示：在接受治療的104例病人中，37例病人獲得緩解（ORR為36%，RECIST v1.1標準）；62%的緩解病人獲得深度緩解（靶病灶總和縮小≥65%），65%的病人獲得長期緩解（緩解時間≥6個月），54%的病人緩解具有兼項特征。手術(shù)切除在獲得深度緩解的人群中是否仍有價值，還需要對比研究才能確認，而長期緩解的比例和病人的生存期則是切除治療價值的對比標準之一。

在中晚期肝癌病人接受系統(tǒng)治療時，不同器官/部位病灶的反應有較大的異質(zhì)性。Huang等的研究結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療肝癌時，癌栓的緩解率、緩解持續(xù)時間都高于肝內(nèi)病灶，提示肝內(nèi)病灶的切除/控制對于CNLC-Ⅲa期肝癌特別重要，也意味著潛在可切除的CNLC-Ⅲa期肝癌接受系統(tǒng)治療更可能獲得腫瘤學意義上的轉(zhuǎn)化。

共識3：抗血管生成藥物、或靶向治療藥物聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是潛在可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。肝癌緩解的深度、速度和持續(xù)時間以及器官特異性的腫瘤反應，是影響后續(xù)治療決策的重要因素。藥物治療安全性及對后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的評估。

二、局部治療

（1）TACE：在缺少強效系統(tǒng)治療的年代，TACE是肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要手段。一項單中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果顯示：在73例接受肝移植的病人中有21例在初診時為超米蘭標準，經(jīng)過TACE治療降期后接受肝移植，隨訪發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療后肝移植病人的總生存期與米蘭標準內(nèi)的肝移植病人相似。其他幾項RCT的研究結(jié)果顯示：TACE為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造潛在手術(shù)切除機會，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益。

2016年一項納入831例中國肝癌病人的回顧性研究結(jié)果顯示：對于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得緩解部分的病人，手術(shù)切除組較繼續(xù)保守治療組有更長的總生存期（49個月比31個月，P=0.027），且顯著提高5年生存率（26%比10%）。最近，Li等分析TACE聯(lián)合HAIC方案對初始不可手術(shù)的HCC病人療效，納入的病人中，腫瘤長徑≥10 cm的病人占56.1%；其結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合HAIC方案的轉(zhuǎn)化率高于單純TACE治療（48.8%比9.5%，P<0.001）。

共識4：TACE在轉(zhuǎn)化治療中作用已有許多探索，并獲廣泛認可。但需注意多次TACE可能導致肝損害，從而影響轉(zhuǎn)化后的肝切除手術(shù)的安全性。未來可通過改進TACE治療方式或聯(lián)合治療來提高轉(zhuǎn)化成功率。

（2）HAIC：近年來中國研究者在HAIC治療中晚期肝癌領(lǐng)域取得許多進展。一項多中心RCT的研究結(jié)果顯示：HAIC治療合并門脈癌栓的肝癌病人，其ORR明顯高于索拉非尼（mRECIST標準，27.6%比3.4%，P=0.001）。Lyu等的研究結(jié)果顯示：HAIC治療的ORR較索拉非尼具有明顯優(yōu)勢（mRECIST標準，47.8%比9.1%，P<0.01），HAIC治療組中26.1%的病人實現(xiàn)了降期，有機會接受局部治療。

另一項針對合并門靜脈侵犯的HCC病人的RCT研究比較了HAIC聯(lián)合索拉非尼治療與索拉非尼單藥治療，其結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的總有效率顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療，而且聯(lián)合治療組有12.8%的病人在治療后降期，并接受根治性手術(shù)切除，其中3例病人獲得了病理學完全緩解。一項回顧性研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼單藥治療相比，侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗和HAIC治療可以獲得更高的ORR和更高的轉(zhuǎn)化切除率（12.7%比0）。

這類研究結(jié)果提示：系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療可獲得更高的抗腫瘤活性，更多的病人能夠獲得轉(zhuǎn)化切除機會。一項納入腫瘤長徑>7 cm的BCLC-B期肝癌病人研究比較HAIC與TACE療效，其結(jié)果顯示：HAIC組接受后續(xù)手術(shù)切除的病人比例顯著高于TACE組（23.9%比11.5%，P=0.004）。但是，該結(jié)果或許應限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌和合并門靜脈癌栓肝癌的病人，在其他腫瘤負荷更輕的肝癌中，TACE仍可能有更好的療效。

共識5：對于腫瘤負荷集中在肝內(nèi)或合并門靜脈癌栓的肝癌病人，多項臨床研究均證實HAIC治療有著更高的腫瘤緩解率，部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤負荷明顯降低或大血管癌栓明顯退縮，從而獲得轉(zhuǎn)化切除或消融治療的機會。

HAIC治療適用于腫瘤負荷位于肝內(nèi)、肝功能較好（Child-Pugh A/B期）的病人，化療藥物建議選擇FOLFOX方案，一般需要連續(xù)完成4次或以上的灌注療程，才能達到轉(zhuǎn)化的機會。靶向和免疫治療聯(lián)合HAIC可獲更高的轉(zhuǎn)化率。

（3）選擇性內(nèi)放療術(shù)（selective internal radiation therapy，SIRT）：SIRT也被稱經(jīng)導管動脈內(nèi)放療栓塞術(shù)（transcatheter arterial redioembolization，TARE）。SIRT用于肝癌轉(zhuǎn)化治療尚缺乏大規(guī)模前瞻性RCT研究。香港中文大學發(fā)表的一項納入71例不可切除HCC病人的研究，顯示26.7%的病人在SIRT治療后腫瘤縮小>50%，其中4例獲得根治性切除，2例獲得病理學完全緩解。該團隊后續(xù)隨訪49例經(jīng)化療或SIRT治療后成功降期獲得手術(shù)切除的晚期HCC病人，其結(jié)果提示：病人5年生存率高達57%。

另一項臨床研究結(jié)果顯示：SIRT治療合并門靜脈癌栓的Child-Pugh A級HCC病人部分緩解率為40%，在Child-Pugh B級病人中部分緩解率為25%。一項對比TACE與SIRT治療不可切除HCC療效的RCT研究結(jié)果顯示：SIRT較TACE治療具有更高的客觀反應率（30.8%比13.3%，P<0.05），SIRT組有15.4%的病人降期接受肝移植或RFA。此外，有一項207例接受SIRT治療進行15年隨訪的回顧性研究結(jié)果顯示：SIRT接受肝移植的160例病人的生存期顯著地優(yōu)于沒移植的病人。

共識6：已有部分研究結(jié)果提示SIRT縮瘤的療效及在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的作用，對于合并門靜脈癌栓的病人SIRT較外照射放療局部劑量更高，位置更精準，還減少了對正常肝組織的放射損傷，對肝儲備功能影響較小。但目前SIRT在國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)仍相對較少，需要更多的證據(jù)驗證其作用。

（4）放療：日本研究者在一組門靜脈主干或一級分支癌栓的病人中，比較了放療序貫手術(shù)治療和直接手術(shù)治療的療效，放療僅是針對癌栓，放療劑量30~36 Gy/10~12次，手術(shù)在放療后2周內(nèi)進行。手術(shù)后病理學結(jié)果顯示：放療序貫手術(shù)組5/6（83.3%）病人門靜脈主干癌栓達到病理完全壞死。放療序貫手術(shù)組的5年生存率為34.8%，單純手術(shù)組為13.1%（P=0.035 9）。對于技術(shù)上可切除的CNLC Ⅲa期的肝癌病人，Wei等通過RCT比較了術(shù)前放療序貫手術(shù)切除和單純手術(shù)切除的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療組中20.7%的病人的門靜脈癌栓從程氏Ⅲ型降級到Ⅱ型或從Ⅱ型降級到Ⅰ型，術(shù)前放療序貫手術(shù)切除較單純手術(shù)切除明顯提高了病人生存。

放療聯(lián)合HAIC治療可能會獲得更高的轉(zhuǎn)化切除率。一項回顧性研究納入放療聯(lián)合HAIC治療局部晚期且初始不可切除HCC病人的資料，其結(jié)果顯示：41例（16.9%）病人腫瘤降期后接受手術(shù)治療，手術(shù)組與未手術(shù)組5年總體生存率分別為49.6%和9.8%（P<0.001）。另一項回顧性研究結(jié)果顯示：BCLC-C期病人采用放療聯(lián)合HAIC的方法，切除轉(zhuǎn)化率為10.7%（68/637），肝移植轉(zhuǎn)化率2.5%（16/637），手術(shù)與非手術(shù)的病人的中位生存期分別為103.8個月對比11.4個月（P<0.001），放療劑量>72 Gy組的病人轉(zhuǎn)化率更高。

共識7：合并門靜脈癌栓的肝癌可以考慮放療聯(lián)合HAIC降期后手術(shù)，放療聯(lián)合HAIC治療有可能會獲得更高的轉(zhuǎn)化率。

（二）針對肝臟組織的治療

1.增加剩余肝臟體積：目前國內(nèi)外各中心對于術(shù)前肝臟功能安全標準基本相同，即肝功能正常［Child-Pugh A級，吲哚氰綠15 min滯留率（ICG R15）<10%］，無肝硬化病人需FLR/標準肝體積（standard liver volume，SLV）>20%~30%；伴有慢性肝病或肝實質(zhì)損傷者（包括肝硬化、重度脂肪肝和化療相關(guān)肝損傷），需FLR/SLV>40%。肝功能損害者，則需保留更多的FLR（如ICG R15=10%~20%，慢性肝病和肝硬化病人須FLR/SLV>50%）。FLR不足屬于不可切除肝癌的重要標準，對于這類病人，轉(zhuǎn)化治療的目標就是由FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)镕LR足夠。

門靜脈栓塞術(shù)已在臨床長期使用，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率約10%~20%。門靜脈栓塞術(shù)后剩余肝臟增生耗時相對較長（通常需4~6周，在此期間腫瘤有進展可能）。此外，>20%病人因腫瘤進展或剩余肝臟增生體積不足而失去手術(shù)機會。對于這部分病人，目前的治療策略有聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞、動脈結(jié)扎，以進一步促進FLR增生并控制腫瘤進展，以及行拯救性聯(lián)合肝實質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除腫瘤。

門靜脈栓塞術(shù)的禁忌證包括Vp3-Vp4型癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙。對于預期FLR增生時間較長（例如較嚴重肝硬化、年齡較大的病人），腫瘤進展可能較快的病人需要謹慎使用。

ALPPS通常可在1~2周左右誘導高達47%~192%的剩余肝臟增生率，遠高于門靜脈栓塞術(shù)。因兩期手術(shù)間隔短，故能最大程度減少腫瘤進展風險，腫瘤切除率達95%~100%。Li等的RCT研究顯示，與門靜脈栓塞術(shù)聯(lián)合TACE比較，ALPPS具有更高的轉(zhuǎn)化切除效率和長期生存率，但同時具有更高的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。ALPPS快速誘導剩余肝臟增生的能力即使對門靜脈栓塞術(shù)失敗者依然。

采用增加剩余肝臟體積策略治療的病人，應嚴格限制于以下病人：年齡<65歲，肝功能正常（Child-Pugh A級，ICG R15<10%），F(xiàn)LR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV<30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV<40%），一般狀態(tài)良好，手術(shù)耐受力良好，無嚴重肝硬化，無嚴重脂肪肝，無嚴重門靜脈高壓癥。二期術(shù)前終末期肝病模型評分>10分者建議推遲第二步手術(shù)。

FLR不足人群行二次手術(shù)或轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)，其圍術(shù)期管理及術(shù)后隨訪非常重要。除遵循普通肝切除術(shù)后管理的一般原則外，需要針對治療后/二期切除后剩余肝臟功能處于臨界狀態(tài)的特點，注意加強肝功能的支持治療，維持各臟器功能處于良好狀態(tài)，以幫助術(shù)后剩余肝臟平穩(wěn)恢復，進一步增生至更加充沛耐受的功能體積水平。同時需要特別注意積極防治感染等可能導致肝功能負荷加重的并發(fā)癥。

共識8：對于剩余肝臟體積不足的肝癌病人，建議在合適人群采用ALPPS和門靜脈栓塞術(shù)，以增加剩余肝臟體積；ALPPS具有更高的轉(zhuǎn)化切除效率，但圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也較高。

2、改善肝臟功能和抗病毒治療：肝功能異常也是導致無法行手術(shù)切除的常見原因之一。在我國，肝癌的主要致病因素包括HBV感染、HCV感染、酒精或非酒精性脂肪性肝病、肝硬化，以及黃曲霉毒素、馬兜鈴酸等致癌物質(zhì)長期暴露。肝功能異常的治療首先是病因治療，同時輔以保肝、降酶、抗炎、修復肝細胞膜以及膽管損傷等治療。肝功能損害嚴重，甚至有肝衰竭傾向者，往往無法耐受抗腫瘤治療，則需要接受補充Alb提高血漿膠體滲透壓，予以血漿、維生素K1以及凝血因子等對癥支持治療。

多項研究結(jié)果顯示：肝癌切除術(shù)前2 h及術(shù)后5~7 d靜脈給藥腺苷蛋氨酸，可以減少肝切除術(shù)中的缺血再灌注損傷，并有效促進術(shù)后肝酶恢復。減輕黃疸治療及根治手術(shù)后聯(lián)合腺苷蛋氨酸藥物治療，可加速肝功能恢復，縮短術(shù)前及其他相關(guān)治療的等待時間，減少術(shù)后并發(fā)癥。包含化療藥物的抗腫瘤治療聯(lián)合腺苷蛋氨酸藥物治療可顯著改善病人肝功能并在后續(xù)化療中起到肝保護作用，減少化療減量、中斷的發(fā)生率。慢性肝病病人常常伴隨PLT降低，是影響手術(shù)安全性的重要指標，經(jīng)過血小板生成素受體激動劑短期治療后提升PLT水平，有助于提高肝癌的可切除性。

HBV感染是我國肝癌的首要病因，也是導致肝功能異常的主要原因。HBV相關(guān)肝癌病人術(shù)前若HBV-DNA陽性，無論血清轉(zhuǎn)氨酶水平是否升高，建議先予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后方可手術(shù)切除，以提高手術(shù)安全性并減少術(shù)后腫瘤復發(fā)率。由于免疫治療可能存在誘導乙肝病毒激活的風險，對于HBV-DNA較高（即>2 000 IU/mL）的病人，建議謹慎使用包含免疫檢查點抑制劑的轉(zhuǎn)化治療方案并應納入臨床試驗的管理，以探索病毒高載量病人接受這類治療的安全性；對于HBV-DNA<2 000 IU/mL的病人，也應全程接受抗病毒藥物治療，并監(jiān)控HBV-DNA水平。

HBV相關(guān)HCC確診后，即使HBV-DNA陰性，在接受抗腫瘤治療前，特別是接受包含化療藥物的抗腫瘤治療（如TACE和HAIC）期間也應進行抗病毒治療。對于已確證的HCV相關(guān)HCC，應檢測HCV RNA，如HCV RNA陽性，應根據(jù)2019年中國慢性丙型肝炎防治指南進行DAA抗病毒治療。HCV RNA若為陰性，在行肝癌轉(zhuǎn)化過程中密切檢測HCV RNA。

所有HCC病人，若與病毒性肝炎關(guān)系不明，在行肝癌轉(zhuǎn)化治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc及抗-HCV抗體。若HBsAg陽性，應盡早使用強效、低耐藥的抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋治療，且應在化學治療的1周前，或與化學治療同時進行；若HBsAg陰性，抗-HBc陽性，HBV-DNA陰性也應在使用腫瘤化學治療前預防性抗病毒治療，密切監(jiān)測肝功能。若HBV-DNA陰性，每1~3個月監(jiān)測HBsAg、HBV DNA和ALT水平，若前兩項之一為陽性應立即啟動抗病毒治療。

肝毒性是肝癌病人免疫檢查點抑制劑和聯(lián)合靶向的常見不良反應之一。在接受治療期間，如果病人出現(xiàn)肝功能異常，在排除其他導致肝功能異常的原因之后，需要考慮免疫檢查點抑制劑所致藥物性肝損傷。

根據(jù)歐洲肝病學會藥物性肝損傷診療指南推薦的免疫檢查點抑制劑肝損傷分級標準及對應處理，在處理免疫檢查點抑制劑過程中，還應根據(jù)肝臟損傷程度采取其他的綜合保肝方案包括：炎癥相對較輕者，可予水飛薊素或多烯磷脂酰膽堿；炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；膽汁淤積型病人，可選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸進行治療。

對于HBV相關(guān)的HCC病人，肝癌轉(zhuǎn)化術(shù)后建議長期口服抗病毒藥物。HCV相關(guān)的HCC病人，轉(zhuǎn)化術(shù)后常規(guī)監(jiān)測HCV-RNA。整個治療過程中，嚴密監(jiān)測肝功能，根據(jù)肝功能異常程度，合理使用保肝藥物。

共識9：肝功能不佳是肝癌不能切除的重要原因。應予以積極抗病毒治療和護肝治療改善肝功能?？鼓[瘤轉(zhuǎn)化治療也有損害肝功能的可能，因此，在前期治療過程中需要嚴密監(jiān)控肝功能和乙肝病毒復制情況，并建議全程接受強效抗病毒治療。

轉(zhuǎn)化治療的意義在于使病人獲得根治性治療的機會，繼而讓病人獲得較長的無瘤生存期及總生存期。目前的轉(zhuǎn)化治療研究多數(shù)以短期獲益如手術(shù)切除率、術(shù)后復發(fā)率等作為主要的觀察指標，以長期生存作為主要研究終點的研究不多。部分回顧性研究結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長期獲益更多。

例如，F(xiàn)an等的研究結(jié)果顯示：肝癌病人經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1、3、5年的總體生存率分別為80%、65%及56%。Kulik等發(fā)現(xiàn)經(jīng)TARE的轉(zhuǎn)化切除后1、2、3年總體生存率分別為84%、54%、27%。

Lewandowski等對比TACE及TARE兩種治療手段，其結(jié)果顯示：術(shù)后無瘤生存期分別為7.1個月和17.7個月。Zhu等的研究結(jié)果顯示：經(jīng)TKI類藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時間達到11個月時，8例病人無瘤生存，而且4例病人已停藥。這類回顧性研究可能存在選擇偏倚，而且對于不能切除肝癌的定義、手術(shù)切除的標準也未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。

在接受轉(zhuǎn)化治療的病人中，已發(fā)現(xiàn)強效的系統(tǒng)治療會導致肝癌出現(xiàn)病理學完全緩解。目前尚無證據(jù)支持獲得病理學完全緩解的肝癌病人繼續(xù)采用非手術(shù)治療并獲長期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療，切除全部原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，也無法保證病人達到了病理學完全緩解。

對于經(jīng)過治療達到影像學緩解的病人，是否需要手術(shù)亦無定論。目前的研究結(jié)果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)緩解的病例，即使持續(xù)用藥，也會在1~1.5年出現(xiàn)進展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時間為12.6個月，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位病灶緩解持續(xù)時間為18.1個月。此外，從腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗看，即使是化療后影像上消失（影像學完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有>50%的病灶會出現(xiàn)復發(fā)。因此，預期手術(shù)切除可以使病人獲得更長的無瘤生存期和總生存期。

此外，轉(zhuǎn)化切除對減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應同樣具有重要意義。但與化療相比，靶向聯(lián)合免疫治療的緩解深度可能更高，治療后影像學上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枰中g(shù)切除，最終需要前瞻性的對照研究予以回答。

共識10：切除是轉(zhuǎn)化成功后病人獲得長期生存的重要手段，但仍需對照研究的證據(jù)支持。轉(zhuǎn)化切除后的生存與切除腫瘤中存活腫瘤細胞的數(shù)量相關(guān)。手術(shù)切除不僅可消滅潛在殘余的腫瘤細胞，而且術(shù)后病理學檢查可為輔助治療提供指導意見。

（二）切除的時機

1.基于腫瘤反應選擇合適的手術(shù)時機：許多研究者認為針對因技術(shù)原因無法切除的病人一旦達到外科學可切除的標準，就應盡早切除。而有研究結(jié)果顯示肝癌轉(zhuǎn)化切除后病人的無瘤生存期與病理緩解程度相關(guān)，病理學緩解病人術(shù)后無瘤生存期更長。因此，轉(zhuǎn)化成功的標志不僅在于手術(shù)切除是否可行，還應評估腫瘤緩解程度，后者與病人術(shù)后復發(fā)和長期生存更為相關(guān)。