肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。根據我國國家癌癥中心于2019年發(fā)布的統(tǒng) 計數據顯示，肺癌發(fā)病率和死亡率均居于惡性腫瘤首位，其年發(fā)病和死亡人數分別為78.7萬和63.1萬，是第二位惡性腫瘤的近兩倍。在肺癌中非小細胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）占85%左右，是導致肺癌發(fā)病和死亡的主要病理類型，而其中約 30% 的 NSCLC 患者初診時為可切除的早中期NSCLC。但目前對其治療和管理關注相對較少，尤其是NSCLC患者腫瘤完全切除術后的分子檢測指征和內容、輔助治療的指征和方案選擇，以及術后的隨訪管理，均欠規(guī)范且存在諸多爭議。此外，許多NSCLC 患者在接受術后輔助化療后仍具有較高的復發(fā)和死亡風險，而吉非替尼輔助治療Ⅲ期研究（ADJUVANT）以及最新的奧希替尼輔助治療Ⅲ期全球注冊研究（ADAURA）顯 示，對于可切除的表皮生長因子受體（epidermal growthfactor receptor，EGFR）突變陽性 NSCLC患者，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor，EGFR?TKI）可顯著降低其復發(fā)率，為此類患者的輔助治療提供了新的優(yōu)化治療方案。
第一部分 方法學
專家組的構成：32 名專家組成員為來自 14 個省、市、自治區(qū)的胸外科、腫瘤科、呼吸科、放療科和病理科專家。指南推薦意見由專家組投票討論及審議結果形成。專家組針對 83 個輔助治療臨床實踐中關鍵問題進行投票及會議討論審議，并呈送更大范圍的專家團審閱收集建議而形成指南推薦。
本指南擬在充分吸收全球最新臨床研究成果的基礎上，參考國際指南和中國國情，針對Ⅰ~-ⅢB 期 NSCLC 患者腫瘤完全切除術后的診斷、分子檢測、輔助治療、術后管理等問題進行歸納總結，以規(guī)范 NSCLC 患者的術后輔助治療方法、降低患者復發(fā)率、延長患者生存時間和提高患者生活質量。
第二部分 腫瘤完全切除標準及輔助治療概述
對于早中期NSCLC患者，外科手術根治性切除是實現腫瘤治愈的重要局部治療手段，其手術方 式包括解剖性肺葉切除術、復合肺葉切除、全肺切除，伴或不伴有支氣管或肺血管成形術，同時需進行系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃或采樣（其中N1和N2淋巴結各3組，每組至少1枚，包括隆突下淋巴結）（一 致推薦）。根治性切除術后支氣管、動脈、靜脈、支 氣管周圍組織和腫瘤附近的組織切緣均陰性，同時系統(tǒng)性淋巴結清掃及采樣后結外組織無侵犯，且切除的最高淋巴結鏡下陰性，則符合腫瘤完全切除的標準（一致推薦）。盡管NSCLC患者接受了腫瘤完全切除術，所有術后患者仍都存在腫瘤復發(fā)轉移的危險，且危險度隨分期的增加而增加。因此需 要在術后進行藥物或其他形式的治療，以進一步提高長期生存，這些術后的治療手段統(tǒng)稱為輔助治療。
第三部分 NSCLC腫瘤完全切除術后診斷及檢測
NSCLC腫瘤完全切除術后的診斷和檢測是腫瘤分期、治療和隨訪的重要依據，良好的手術切除標本病理診斷應包括腫瘤部位、組織學亞型、分化程度、累及范圍（支氣管、胸膜、脈管、神經、伴隨病變類型、肺內播散灶、淋巴結轉移情況等）、切緣及 必要的特殊染色、免疫組化結果或分子病理檢測結果（一致推薦），并且其描述和結論應滿足臨床分期 的需要，建議提供pTNM分期［采用國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第 8 版標準］（一致推薦）。
一、術后組織病理學診斷 術后病理標本常規(guī)通過HE染色進行組織學診斷（一致推薦），并根據需要進行相應的免疫組化輔助診斷（推薦）。其病理組織學分型參照 2015 版 （第4版）WHO肺癌分類標準（一致推薦），若更新版分類標準發(fā)布，以更新版為準。
在判斷術后病理標本組織學類型時，可通過組織形態(tài)學明確小細胞肺癌（small‐cell lung cancer，SCLC）和NSCLC，如需鑒別診斷可借助于相關免疫組化指標。NSCLC則需進一步明確亞型（一致推薦），包括腺癌（原位腺癌、微浸潤性腺癌、貼壁為主型腺癌、腺泡型腺癌、乳頭型腺癌、微乳頭型腺癌、實體型腺癌以及腺癌變異型等）、鱗狀細胞癌、大細胞神經內分泌癌、典型類癌、不典型類癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、大細胞癌和其他少見亞型。術后標本中不應出現非小細胞肺癌‐非特指型（non‐small cell lung cancer‐nototherwise specified，NSCLC‐ NOS）的診斷（一致推薦）。
對于形態(tài)學不明確的 NSCLC，使用甲狀腺轉錄因子（thyroid transcriptionfactor‐1，TTF‐1）［和（或）天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）］聯(lián)合p40（ΔNp63）［和（或）細胞角蛋白5/6（cytokeratin5/6，CK5/6）］ 可進一步幫助鑒別腺癌和鱗癌（2類證據，一致 推薦）。其中腺癌多表現為 TTF‐1 和 Napsin A 陽性，而鱗癌多表現為p40和CK5/6陽性。
對于原位腺癌、微浸潤性腺癌、貼壁為主型腺癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、大細胞癌，以及神經內分泌癌中的典型類癌、不典型類癌等類型，需要充分觀察術后病理形態(tài)改變方可診斷，如腫瘤中含有多種病理類型（包括腺鱗癌、復合型小細胞癌、復合型大細胞神經內分泌癌等）還應評估病理類型所占比例 （一致推薦）。對于腺癌術后病理標本應給出腺癌 亞型及比例（以5%含量遞增比例），微乳頭型腺癌及實體型腺癌未達5%也應列出（一致推薦）。
二、術后分子分型 需要做術后輔助治療的NSCLC患者，術后病理標本常規(guī)進行組織學診斷時，建議同步進行 EGFR基因突變檢測（1類證據，一致推薦），如有必要的話可行間變性淋巴瘤激酶（anaplastie lymphoma kinase，ALK）、C‐ros 原 癌 基 因 1（c‐rosoncogene 1，ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v‐raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， BRAF）、間質上皮細胞轉化因子（mesenchymal‐epithelialtransition factor，MET）、表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、轉導重排基因（rearranged during transfection，RET）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viraloncogene，KRAS）等基因檢測（3類證據，推薦）。分子檢測時，建議優(yōu)先選取腫瘤細胞含量高的標本進行檢測（一致推薦）。
亞裔人群肺腺癌EGFR基因突變陽性率約為 50%。EGFR突變的檢測應采用國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準的擴增阻滯突變系統(tǒng)（amplification refractory mutationsystem，ARMS）、Super ARMS、 cobas 或下一代測序（next generation sequencing， NGS）等方法，應涵蓋EGFR 18、19、20、21號外顯子 （一致推薦），以包括其主要的突變類型：19號外顯子缺失突變（19del）、21號外顯子點突變（L858R，L861Q）、18號外顯子點突變（G719X）及20號外顯子插入突變（20ins）和點突變（T790M，S768I）（一 致推薦）。
第四部分 NSCLC腫瘤完全切除術后輔助治療手段概述
一、輔助化療的原則輔助化療是目前應用最為廣泛的輔助治療手段。鑒于化療藥物的副作用較大，而輔助化療能夠帶來的生存獲益相對有限（5 年生存率提高約 5%），因此NSCLC患者腫瘤完全切除術后進行 輔助化療前需評估患者分期、體能狀態(tài)、個人意愿、生活質量，并充分評估各臟器功能，包括肺功能、心功能、肝腎功能等，綜合評估輔助化療的收益和風險（一致推薦）。體力狀態(tài)較差［美國東部腫瘤協(xié)作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分 >2 或 卡 式 評 分（karnofskyperformance status， KPS）<60］、嚴重肝腎功能異常（實驗室指標超過正常值的2倍）、存在嚴重合并癥或并發(fā)癥、活動性感染、持續(xù)性發(fā)熱、嚴重出血傾向、造血功能異常（血 紅蛋白<80g/L，中性粒細胞<1.5×109/L、血小板< 100×109/L）的NSCLC患者，不宜采用輔助化療（一 致推薦）。
輔助化療的方案推薦采用以順鉑為基礎的雙藥方案，其聯(lián)合藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、培美曲塞（僅 用于非鱗癌）和依托泊苷，對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎的雙藥方案（1類證據，一致推薦）。待患者術后體能狀況基本恢復正常， 可開始輔助化療，一般在術后 4-6周開始，建議最晚不超過手術后3個月（1類證據，一致推薦）。術后輔助化療常規(guī)推薦4周期，更多化療周期不會增加患者獲益，反而可能增加不良反應（一致推薦）。
二、輔助靶向治療的原則NSCLC中特定信號通路尤其是酪氨酸激酶的基因突變是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，針對腫瘤細胞中存在這些驅動基因突變的患者進行相應靶向治療是晚期肺癌治療的重要手段，且相比傳統(tǒng)的化 療能夠顯著改善此類患者預后。既往靶向治療 的研究主要聚焦于晚期NSCLC患者，但近年來陸續(xù)有研究發(fā)現針對EGFR突變的靶向治療在早中 期NSCLC患者腫瘤完全切除術后的輔助治療中同樣具有重要作用。
在已知的多種NSCLC驅動基因突變中，EGFR 突變是最主要的突變類型。有研究顯示亞裔早中期肺腺癌患者中EGFR突變陽性率與晚期相似，均 為 50% 左右，其中常見的 EGFR 敏感突變包括 19號外顯子缺失（19del）和21號外顯子L858R點突變，在所有EGFR突變中約占90%。與野生型 和其他突變型肺癌相比，EGFR突變陽性NSCLC的腫瘤細胞往往具有獨特的生物學特性和藥物敏感性，因此針對此類患者制定特定的診斷和治療策略十分必要（推薦）。從ADAURA、ADJUVANT、?？颂婺彷o助治療Ⅲ期研究（EVIDENCE）和厄洛替尼輔助治療Ⅱ期研究（EVAN）等隨機對照臨床試驗的結果來看，EGFR‐TKI（奧希替尼、吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼，尤其是奧希替尼）輔助治療可延長EGFR突變陽性早中期NSCLC患者的無病生存期 （disease free survival，DFS），特別是奧希替尼可顯著降低遠處復發(fā)腦轉移的風險，可作為Ⅱ-Ⅲ期 EGFR突變陽性NSCLC患者術后標準輔助治療方案（1類證據，一致推薦）。在使用EGFR‐TKI進行輔助治療時，既可以使用EGFR‐TKI單藥，亦可 采取輔助化療序貫EGFR‐TKI的治療模式（推薦）。臨床醫(yī)生可以根據患者的風險、體能狀況和個人意愿選擇最合適的輔助靶向治療模式（一致推薦）。
醫(yī)生根據患者術后體能狀況恢復情況決定啟動 EGFR‐TKI 輔助治療的時間，最晚不超過術后 10周（1類證據，推薦）。對于接受過輔助化療的 EGFR突變陽性患者，可繼續(xù)接受第三代 EGFR‐TKI奧希替尼輔助治療，開始奧希替尼輔助治療的時間通常不晚于術后26周（1類證據推薦）。術 EGFR‐TKI 輔助治療的時間應不少于 2年（1類證據推薦）。
三、其他輔助治療對于術后輔助放療而言，鑒于1998年一項納 入9項隨機研究的薈萃分析結果顯示，術后輔助放療對N0（無區(qū)域淋巴結轉移）和N1（同側支氣管或 肺門淋巴結轉移）NSCLC患者存在降低生存率的作用，而N2［同側縱隔和（或）隆突下淋巴結轉移］患者無明顯獲益，且后續(xù)于2005和2013年發(fā)表的數據更新得到類似結果，因此對于 N0 和 N1 NSCLC患者，不推薦行術后輔助放療（1A類證據推薦）。而對于N2 NSCLC患者的術后輔助放療， 盡管Urban（2013）、Corso（2015）、Mikell（2015）、Robinson（2015）、We（i2017）等研究者通過回顧性分析發(fā)現N2患者術后輔助放療能夠降低死亡率，但其獲益程度較小。而在2020年歐洲腫瘤內科學會（European Society of MedicalOncology，ESMO）會議上報道的Ⅲ期隨機臨床研究 Lung ART顯示對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術后，輔助放療并不能顯著改善患者的術后復發(fā)率和生存率，卻會顯著增加心臟毒性。因此，目前對于NSCLC（N0~N2）患者腫瘤完全切除術后，均不推薦行輔助放療（1A類證據，推薦）。
此外，越來越多的研究發(fā)現免疫檢查點抑制劑在新輔助治療中可能具有一定的作用，但仍缺乏足夠的循證依據證明使用免疫檢查點抑制劑進行輔助治療能夠改善腫瘤完全切除術后NSCLC患者的預后，因此目前對于EGFR突變陰性的NSCLC患者，如新輔助采用免疫檢查點抑制劑治療且有效，建議 MDT討論決定輔助治療的方案（3類證據推薦）。
第五部分 Ⅰ~ⅢB期NSCLC腫瘤完全切除術后輔助治療詳述
一、EGFR 突變陽性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC 腫瘤完全切除術后輔助治療[治療推薦意見］
1.EGFR突變陽性的ⅠA期NSCLC患者腫瘤完全切除術后定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1類證據，推薦）。
2.EGFR突變陽性的ⅠB期NSCLC患者腫瘤完全切除術后，可考慮應用奧希替尼輔助治療（1A類證據，推薦）。
3.EGFR突變陽性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦EGFR‐TKI［奧希替尼（1A 類證據），吉非替尼（1B類證據）或?？颂婺幔?B類 證據）］輔助治療（一致推薦）。
4.EGFR突變陽性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦EGFR‐TKI［奧希替尼（1A 類證據），吉非替尼（1B類證據），?？颂婺幔?B類證 據）或厄洛替尼（2類證據）］輔助治療，且優(yōu)先推薦奧希替尼輔助治療（一致推薦）。
［推薦依據］既往研究發(fā)現ⅠA 期患者接受輔助化療并無獲益，故而ⅠA期NSCLC患者術后不推薦進行輔助化療。另外，大部分EGFR-TKI 作為輔助靶向治療的研究中并未納入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并無充分循證依據支持在 EGFR 突變陽性ⅠA 期 NSCLC患者中使用輔助靶向治療。
全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究納入了ⅠB~-ⅢA期（入組時采用IASLC/UICC第7版分期標準）腫瘤完全切除術后的NSCLC患者（既往基于醫(yī)生判斷患者用/不用輔助化療），研究顯示對于EGFR 突變陽性ⅠB期患者（相當于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，見表3），腫瘤完全切除術后使用奧希替尼輔助治療3年可降低疾 病復發(fā)或死亡風險61%，對于此類患者可考慮采用 奧希替尼輔助治療。
對于 EGFR 突變陽性的Ⅱ-ⅢB 期NSCLC 患者，ADAURA臨床研究顯示EGFR突變陽性Ⅱ-ⅢA 期NSCLC患者（相當于IASLC/UICC第8版分期中 的ⅡB~ⅢB患者，見表3）術后使用奧希替尼輔助治療3年可降低疾病復發(fā)或死亡風險83%~88%，且能顯著降低局部及遠處復發(fā)風險。此外，ADJUVANT臨床研究顯示EGFR突變陽性Ⅱ~ⅢA 表3 IASLC/UICC分期Ⅰ~Ⅲ期NSCLC第7版到第8版的變化。ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者術后使用吉非替尼治療 2 年能夠降低疾病復發(fā)或死亡風險 44%，且中位總生存期 （overall survival，OS） 長 達 75.5 個月。EVIDENCE 研究顯示埃克替尼輔助治療 2 年能夠降低Ⅱ~ⅢA 期 NSCLC患者疾病復發(fā)或死亡風險 64%，而EVAN研究為Ⅱ期研究僅入組ⅢA期NSCLC患者，研究顯示厄洛替尼輔助治療 2 年能夠降低 ⅢA 期 NSCLC 患者疾病復發(fā)或死亡風險 73%。因此對于 EGFR 突變陽性的Ⅱ~ⅢB 期 NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦 EGFR‐TKI（奧希替尼，吉非替尼或?？颂婺幔┹o助治療。需要注意的是，Ⅲ期 NSCLC 患者有較高的腦轉移風險，而奧希替尼輔助治療能降低腦轉移或死亡風險82%，對于Ⅲ期患者優(yōu)先推薦奧希替尼輔助治療。
二、EGFR 突變陰性的Ⅰ~ⅢB 期NSCLC 腫瘤完全切除術后輔助治療［治療推薦意見］
1.EGFR 突變陰性的ⅠA期 NSCLC患者腫瘤完全切除術后定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1A類證據，推薦）。
2.EGFR 突變陰性的ⅠB 期 NSCLC 患者，腫瘤完全切除術后常規(guī)不推薦輔助化療，對于其中存在 高危因素的患者，推薦進行多學科綜合評估，結合評估意見以及患者意愿，可考慮術后輔助化療（1類證據，推薦）。
高危因素包括：低分化腫瘤（包括微乳頭型腺癌、神經內分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤）、臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內播散等。
3.EGFR突變陰性的Ⅱ~ⅢB期 NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦進行輔助化療（1A類證據，一致推薦）。
［推薦依據］ 2008 年 NSCLC順鉑輔助協(xié)作組（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Collaborative Group， LACECG）對 IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5項大型含鉑（卡鉑或順鉑，不包含奈達鉑、洛鉑、奧沙利鉑）化療方案隨機研究進行了薈萃分析，結果顯示ⅠA期NSCLC患者化療組與觀察組比較，在OS指標上并不能獲益，HR=1.4［25］。故而，對于EGFR突變陰性的ⅠA期NSCLC患者，不推薦進行輔助化療。
對于 EGFR 突變陰性的ⅠB期 NSCLC 患者而言，CALGB9633、JBR10等隨機對照臨床試驗 和LACECG的薈萃分析發(fā)現，ⅠB期NSCLC患者術后化療并無明顯生存獲益，因此該類患者不常規(guī)推薦輔助化療。但在 CALGB9633試驗以及2013 年的一項回顧性研究顯示，部分ⅠB 期 NSCLC患者可從術后輔助化療中獲益，因此存在高危險因素的患者，推薦進行多學科綜合評估，結合評估結果和患者意愿后可以考慮術后輔助化療。
另一方面，CALGB9633臨床試驗顯示，對于腫瘤大小超過4 cm的N0 NSCLC患者，術后化療仍能降低31%的死亡風險，且在該研究隨訪時間由 74個月進一步延長至9.3年時，其死亡風險仍然能夠下降 23%（盡管差異無統(tǒng)計學意義），而在 JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者術后輔助化療可降低死亡風險34%（中位隨訪9.3年，差異無統(tǒng)計學意義），因 此對于EGFR突變陰性的ⅡA期 NSCLC患者腫瘤完全切除術后，目前仍推薦進行術后輔助化療。
對于ⅡB~ⅢB 期 NSCLC 患者而言，2008年 LACECG的薈萃分析顯示，ⅡB~Ⅲ期 NSCLC患者術后化療死亡風險可下降 17%，該研究組在 2010年的亞組分析同樣顯示術后采用長春瑞濱+順鉑方案輔助化療的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一項納入26項臨床研究的薈萃分析結果顯示，對于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者術后化療可升高5%的5年生存率，且在2010年 JBR10臨床研究中也發(fā)現Ⅱ期NSCLC患者術后化療可降低32%的死亡風險。因此，對于ⅡB~ⅢB 期EGFR突變陰性的NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦常規(guī)進行輔助化療。
第六部分 Ⅰ~ⅢB期NSCLC腫瘤完全切除術后患者管理
一、Ⅰ~ⅢB期NSCLC腫瘤完全切除術后隨訪
NSCLC患者即使接受了腫瘤完全切除術，仍存在術后復發(fā)、轉移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風險，超過50%的腫瘤復發(fā)或轉移發(fā)生于術后前2年，但術后3~5年復發(fā)和轉移風險仍偏高，直到術后5年后腫瘤復發(fā)和轉移風險才顯著降低。此外，對于腫瘤分期越晚的患者，其復發(fā)和轉移風險越高，且 ⅢA期患者相比Ⅱ期患者更早發(fā)生顱內轉移。與復發(fā)和轉移風險隨時間變化不同，再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風險相對比較穩(wěn)定，一般在每人年1%~6%。因此，NSCLC患者腫瘤完全切除術后有必要進行密切隨訪，從而早期發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌，并及時處理，以延長患者生存時間，改善其生活質量（一致推薦）。
尚無相關的高質量研究闡明最佳的隨訪方案，因此目前對于NSCLC患者術后隨訪時間安排仍存 在爭議。并且需要注意的是，雖然NSCLC患者的復發(fā)率隨著腫瘤分期的增加而增加，但沒有證據表明根據發(fā)病時的分期制定隨訪監(jiān)測策略能帶來臨床獲益。參考國外相關指南如美國臨床腫瘤學會（American Society ofClinical Oncology，ASCO）術后隨訪指南、美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2021第二版）、ESMO早期和局部進展NSCLC臨床實踐指南、美國胸科醫(yī)師學會（American College ofChest Physicians，ACCP）肺癌診治指南第三版，建議對于NSCLC患者腫瘤完全切除術后，如患者無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定，推薦的隨訪頻次為術后前5年每6個月隨訪1次，術后5年以上每年隨訪 1次，并根據術后恢復情況，酌情決定首次隨訪時 間（推薦）；對于出現新發(fā)癥狀或癥狀加重的患者，推薦立即隨訪（一致推薦）。同時，建議做隨訪與生存的相關性研究，以優(yōu)化隨訪策略。
目前尚無前瞻性研究證實術后采用何種檢查隨訪可以提高患者的OS，但有回顧性研究顯示術 后胸部CT隨訪能更早期地發(fā)現復發(fā)病灶，且一項針對肺癌高危人群的臨床研究表明采用低劑量胸部 CT進行腫瘤篩查相比胸部平片能夠降低約20%的死亡率，而目前研究發(fā)現PET/CT相比常規(guī)胸部CT隨訪并無明顯優(yōu)勢，因此本指南仍建議隨訪以胸部CT為主（推薦）。此外，對于Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者，確診肺癌后繼續(xù)吸煙會顯著增加患者的死亡和復發(fā)風險，還會增加第二原發(fā)肺癌的風險，因此，在隨訪過程中，應對患者吸煙狀況進 行評估，鼓勵患者戒煙（一致推薦）。
根據目前的循證依據和專家意見，為了更早發(fā)現腫瘤復發(fā)和第二原發(fā)肺癌，并及時干預處理，以期提高患者的 OS，改善生活質量，制定Ⅰ~ⅢB期NSCLC 患者腫瘤完全切除術后隨訪計劃如圖 1 所示。
二、輔助治療不良反應的管理輔助治療過程中對不良反應的良好管理是保證患者具有較高的依從性、按時完成治療和在術后輔助治療中充分獲益的重要保證?；颊咝?、及早 識別和積極采取措施干預是管理輔助治療所致不良反應的關鍵。無論是輔助化療還是輔助靶向治療過程中，均需密切監(jiān)測及防治不良反應，并酌情調整治療方案（一致推薦）。
（一）輔助化療不良反應的管理目前術后輔助化療方案為以鉑類（優(yōu)選順鉑） 為基礎的雙藥方案，包括鉑類（順鉑或卡鉑）+長春瑞濱或吉西他濱或多西他賽或紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇或培美曲塞（僅用于非鱗癌）或依托泊苷，化療后常見不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、肝腎和神經損傷、過敏反應、血管炎、電解質紊亂、脫發(fā)等。不同類別的化療藥物其主要的不良反應不同，因此需要根據不同的化療方案進行針對性的監(jiān)測和處理，以減少化療不良反應的發(fā)生，提高患者化療的依從性。
術后輔助化療是以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合用藥，因此用藥過程中首先需要監(jiān)測的便是鉑類藥物的不良反應。鉑類為基礎的肺癌化療方案發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的概率為10%~20%，對 于既往發(fā)生過3級粒細胞減少伴發(fā)熱或4級粒細胞 減少的患者建議常規(guī)使用重組粒細胞集落刺激因 子 （recombinanthuman granulocyte‐colony stimulating factor，rhG‐CSF）預防中性粒細胞的減少（推薦）。除骨髓抑制外，鉑類藥物的常見不良反應還包括腎臟毒性、惡心和嘔吐。順鉑引起腎臟毒性和化療相關性惡心嘔吐的發(fā)生率最高，為減少順鉑的腎毒性，臨床上常采用水化治療，一般需要在順鉑用藥前12 h即開始大量補液，保證每日尿量在2 000~3 000 m（一致推薦）。為了減少鉑類藥物的化療相關性惡心嘔吐的發(fā)生，采用順鉑或 AUC≥ 4的卡鉑進行輔助化療時，常規(guī)使用5‐HT3受體拮 抗劑（司瓊類藥物）+地塞米松+NK‐1受體拮抗劑進行預防性止吐處理（推薦）。
紫杉醇和多西他賽均屬于紫杉醇類藥物，此類藥物除骨髓抑制和神經毒性外，最突出的不良反應為過敏反應，在給藥前均需預防性口服地塞米松，且紫杉醇在給藥前30~60 min需肌內注射氯丙嗪或苯海拉明以防止過敏反應的發(fā)生（一致推薦）。白蛋白結合型紫杉醇過敏反應較少見，用藥前無需使用抗過敏藥物。長春瑞濱是半合成的長春花生物堿，除了骨髓抑制，此類藥物較突出的不良反應是神經病變，臨床上以營養(yǎng)神經治療為主。培美曲塞作為多靶點葉酸拮抗劑常見因葉酸缺乏而導致的神經毒性，治療過程中需補充葉酸和維生素 B12，同時為減少皮疹發(fā)生率并降低嚴重程度，應預防給予地塞米松口服。吉西他濱不良反應一般不嚴重，但部分患者可能出現嚴重骨髓抑制（尤其是血小板減少）或致死性肝腎功能及呼吸衰竭，尤其延長滴注時間和增加給藥頻率可加重不良反應，因此需密切監(jiān)測。
（二）EGFR‐TKI輔助治療不良反應的管理 與EGFR通路抑制相關的重要毒性包括特征性皮疹、腹瀉和罕見的間質性肺炎。多數EGFR‐TKI所致不良反應是可防、可控的，暫停藥物治療后這些不良反應的級別可降低。后續(xù)根據患者恢復情況參考藥物說明書劑量調整建議，可繼續(xù)使用EGFR‐TKI治療（推薦）。對于接受EGFR‐TKI 輔助治療的患者，應加強隨訪管理和不良反應的宣教，早期發(fā)現并識別不良反應，提前采取相關的預防措施（一致推薦）。使用EGFR‐TKI輔助治療前，應向患者及其家屬進行患者教育，指導患者采取正確的預防措施（一致推薦）。
EGFR‐TKI治療導致的特征性皮疹與表皮基底層的EGFR表達水平較高相關，主要表現為皮膚干燥和痤瘡樣皮疹，可根據皮疹嚴重程度和臨床癥狀酌情使用口服H1抗組胺藥、外用糖皮質激素、局部或全身用抗生素及口服異維A酸等，在用藥過程中可建議患者限制過度日光暴露、使用潤膚劑、避免使用含酒精的護膚品、減少熱水淋浴的頻次和持續(xù)時間、避免使用抗菌或有香味的肥皂和清潔劑等。
對于出現腹瀉的 EGFR‐TKI治療患者，多數情況下癥狀比較輕微，腹瀉較重者可通過洛哌丁胺得到良好控制。間質性肺炎則比較罕見，其發(fā)生率一般在 1% 左右，大部分情況發(fā)生于治療后第 1個 月，典型臨床表現為急性起病的呼吸困難，可伴有咳嗽和低熱，胸部 CT可見雙肺彌漫磨玻璃影。一旦發(fā)生藥物性間質性肺病，則需停用該藥物，并根據患者情況予以全身糖皮質激素和呼吸支持治療。
總而言之，對于EGFR‐TKI 所致不良反應，應采取綜合防治措施如生活方式及藥物干預等使不良反應最小化，避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療，從而提高患者治療依從性和生活質量（一致推薦）。
第七部分 總結與展望
術后輔助治療是早中期NSCLC腫瘤完全切除術后減少復發(fā)、延長生存和改善生活質量的重要治療組成，從經典的術后輔助化療到近期ADAURA、ADJUVANT 等研究建立的 EGFR‐TKI 輔助靶向治療，輔助治療帶給早中期 NSCLC 患者越來越多的臨床獲益。根據目前的循證依據，對于早中期 NSCLC患者推薦進行EGFR基因突變檢測，并根據 EGFR突變情況和腫瘤分期制定輔助治療策略。
聯(lián)系客服
