目前，抗血小板藥物從不同的環(huán)節(jié)干擾了血小板的活化或聚集顯著減少臨床血栓事件的發(fā)生。關(guān)于臨床中抗血小板藥物的使用，相信每位醫(yī)生內(nèi)心都有自己的疑問。所以，專家是怎么用的？
病例——
孫XX，男， 54歲， 活動(dòng)后胸痛胸悶4年， 加重1周，于2018-05-15收住院。2014年診斷AMI (下后壁)，尿激酶150萬(wàn)單位溶栓治療，溶栓成功。擇期行CAG示: LM遠(yuǎn)端50%局限性狹窄， LAD斑塊， LCX細(xì)小，中遠(yuǎn)段節(jié)段性90%狹窄，RCA近段70-80%偏心狹窄，未置入支架。術(shù)后口服阿司匹林100mg qd，波立維75mg qd，消心痛10mg tid,比索洛爾2.5mg qd，瑞舒伐他汀片10mg qn, 癥狀未再發(fā)作。
然而，2015年8月，癥狀再發(fā)，快步行走或爬樓后胸痛持續(xù)約3-5分鐘，休息后可好轉(zhuǎn)，活動(dòng)耐量逐漸下降，輕微活動(dòng)即可出現(xiàn)上述癥狀。2015年10月28日，CAG提示 LM遠(yuǎn)端80%狹窄，RCA中段99%狹窄，RCA置入TAXUS4.5*24mm支架1枚。2015年11-02在LM-LAD esolute4.0*18mm支架1枚。
術(shù)后，給患者以藥物治療，諾和靈30R15Hbid，拜阿司匹靈腸溶片100 mg qd, 硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd,，硝酸異山梨酯片20 mg tid， 富馬酸比索洛爾片5mgqd，阿托伐他汀鈣片40 mg qn， 雷米普利片2.5 mgqd，鹽酸曲美他嗪片20 mg tid，1年半后氯吡格雷片改為50mgqd。
1周前，走路后出現(xiàn)胸悶、憋氣，休息后緩解，3天前睡覺時(shí)突然胸悶、憋氣，坐起后緩解?；颊呤杖胱≡骸?/span>
該患者高血壓病史7年，糖尿病史8年，高脂血癥4年，家族中父母體健，1個(gè)哥哥患有糖尿病。
入院后查體，并沒有異常。BP124/74 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，HR60次/分，律齊，A2=P2，無(wú)心臟雜音，腹平軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)浮腫。
因此，入院診斷為1，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，勞累+自發(fā)型心絞痛陳舊下后壁心肌梗死，心功能I級(jí)(NYHA分級(jí))；2.高血壓病I級(jí)；3.混合型高脂血癥；4.II型糖尿病。
以下為檢測(cè)數(shù)據(jù)：生化無(wú)異常，心電圖正常。
此外，胸片提示，雙肺紋理大致正常，未見實(shí)變。主動(dòng)脈結(jié)寬，肺動(dòng)脈段平直。心臟各房室不大，心胸比0.45。
超聲心動(dòng)圖提示，LA42mm,LV53mm,LVEF60%。節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常。Holter檢查未發(fā)現(xiàn)特殊異常。
入院第二天，對(duì)患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈檢查提示，LAD近段原支架通暢; LCX中段80%狹窄;RCA近段原支架通暢，中段100%閉塞，因血栓負(fù)荷過(guò)重，做血栓抽吸后藥物球囊。SeQuent Please 3 5* 17mm、SeQuent Please 2.0* 20mm。
匯總病人情況
男性，54歲，高血壓病史7年，糖尿病史8年，高脂血癥史4年。血壓達(dá)標(biāo)( BP124/74 mmHg )，血脂達(dá)標(biāo)(TC 3.06mmol/L,LDL-C 1.0mmol/L)，空腹血糖達(dá)標(biāo)( 6.04mmol/L)。
冠脈情況：2014年診斷AMI (下后壁)，溶栓成功。擇期行CAG提示LM遠(yuǎn)端50%狹窄，LAD斑塊，LCX細(xì)小，中遠(yuǎn)段90%狹窄，RCA近段70-80%狹窄，未置入支架。2015年癥狀再發(fā)，CAG提示LM遠(yuǎn)端80%狹窄，RCA 中段99%狹窄，RCA支架1枚; LM-LAD 支架1枚。2018年再次出現(xiàn)癥狀，CAG提示LAD近段原支架通暢， LCX中段80%狹窄，RCA近段原支架通暢，中段100%閉塞，血栓負(fù)荷過(guò)重， 血栓抽吸并支架。
那么，為何進(jìn)展為冠脈病變?
關(guān)于PCI術(shù)后抗血小板治療選擇，有兩條路，第一條是走經(jīng)典之路：雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林+波立維；阿司匹林+替格瑞洛），另外一條是抗血小板+抗凝（阿司匹林+華法林，阿司匹林+新型口服抗凝劑）。
經(jīng)典之路：雙聯(lián)抗血小板治療
Cure研究顯示，氯吡格雷+ASA雙聯(lián)治療12個(gè)月，顯著降詆NSTE-ACS患者缺血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%。另外，氯吡格雷預(yù)處理+長(zhǎng)期治療，顯著降低PCI術(shù)前/后1年心血管死亡/MI風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%。因此， CURE研究改寫UA/NSTEMI指南治療策略，全面開啟雙聯(lián)抗血小板治療新時(shí)代。
2002年，ESC發(fā)布UA/NSTEMI指南表示，據(jù)CURE研究結(jié)果建議NSTE-ACS患者急性期可長(zhǎng)期應(yīng)用氯呲格雷治療。2002年ACC/AHA發(fā)布的 UA/NSTEMI指南建議，據(jù)CURE研究推薦NSTE-ACS患者盡快在ASA基礎(chǔ)上加用氯吡格雷。波立維UA/NSTEMI適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)。
為了應(yīng)對(duì)高缺血風(fēng)險(xiǎn)，多項(xiàng)氯吡格雷聯(lián)合ASA治療研究在各類ACS患者中相繼展開。
PLATO NSTE-ACS亞組：替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要終點(diǎn)事件和全因死亡
PLATO NSTE-ACS亞組: PLATO研究共納入18,624例ACS惠者，除外持續(xù)ST段抬高和/或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯的患者和在隨后10天內(nèi)進(jìn)行血運(yùn)重建的患者，最終納入NSTE-ACS患者5346例，其中替格瑞洛組2694例，氯吡格雷2652例。隨訪1年，主要終點(diǎn): CV死亡、MI和卒中的復(fù)合終點(diǎn)。另外，一項(xiàng)研究顯示在廣泛ACS患者中，替格瑞洛較氯吡格雷降低確定的支架血栓風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%。
在《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》中，對(duì)于血栓事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的ACS患者，如糖尿病、慢性腎臟病及復(fù)雜冠脈病變等，抗血小板治療首選替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg 2次/d)與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用至少12個(gè)月;對(duì)于腎功能不全的患者，替格瑞洛無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整使用劑量。
鑒于替格瑞洛在接受透析治療的患者中使用經(jīng)驗(yàn)較少，使用時(shí)需謹(jǐn)慎;對(duì)于275歲高齡患者，鑒于其出血風(fēng)險(xiǎn)較高，使用替格瑞洛時(shí)需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于已知CYP2C19中間、慢代謝型的患者，或血小板功能檢測(cè)提示有殘留高反應(yīng)者，如無(wú)出血高危因素，在進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛。
替格瑞洛：非前體藥物，不經(jīng)肝酶代謝，直接起效
氯吡格雷是經(jīng)過(guò)酯化作用和2步氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物。普拉格雷是經(jīng)過(guò)1步氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物。這兩項(xiàng)都受基因多態(tài)性影響。而替格瑞洛則是無(wú)需激活，本身為活性藥物，代謝產(chǎn)物亦具有活性，不受基因多態(tài)性影響。
中國(guó)ACS患者后羿研究：與氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、強(qiáng)效、一致抑制血小板聚集
后羿研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心研究，將患者隨機(jī)分為替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg負(fù)荷劑量，75mgQD)組，同時(shí)均接受阿司匹林(300mg負(fù)荷劑量，100mgQD)治療， 隨訪6周。主要終點(diǎn)事件是首劑量后2小時(shí)IPA。次要終點(diǎn)事件為首次負(fù)荷劑量后0.5、8、24小時(shí)和6周血小板聚集抑制(IPA) .IPA臨床意義尚未確定。研究結(jié)果顯示，24h P2Y12反應(yīng)單位<>
第二條路：抗血小板+抗凝（阿司匹林+華法林，阿司匹林+新型口服抗凝劑）治療
一項(xiàng)收納了3630例心肌梗死后患者的研究，隨機(jī)分為華法林(INR2-3)，華法林+阿司匹林和阿司匹林組。主要終點(diǎn)為死亡，非致死性心肌梗死或血栓栓塞性卒中。研究結(jié)果顯示，華法林+阿司匹林聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。然而，華法林+阿司匹林能夠減少心肌梗死病史患者的主要心血管事件，但是增加大出血及嚴(yán)重(顱內(nèi))出血事件。
另外，COMPASS研究結(jié)果顯示，對(duì)于穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者，與阿司匹林單藥治療相比，小劑量利伐沙班加阿司匹林治療可改善心血管疾病患者的預(yù)后，缺血事件和死亡率降低，具有良好的臨床凈獲益。
由于利伐沙班2.5mg bid +阿司匹林組在療效上表現(xiàn)出的壓倒性優(yōu)勢(shì)，抗血栓研究已于2017年2月終止，比預(yù)期提前了一年。
因此，針對(duì)于該病例的患者，選擇治療方案為拜阿司匹靈腸溶片100mgqd，替格瑞洛片90mgbid，阿替洛爾片6.25mgbid，培哚普利叔丁胺片1mgqd，阿托伐他汀鈣片20 mgqn，鹽酸地爾硫卓片30mgtid，硝酸異山梨酯片15 mg tid，精蛋白生物合成人胰島素注射(預(yù)混30r) 15 iu皮下注射bid。
為什么會(huì)選擇這個(gè)治療方案？
阿司匹林+P2Y12受體拮抗劑已經(jīng)成是ACS/PCI的治療基石。多項(xiàng)指南推薦，在PCI術(shù)前或者至少術(shù)中使用一種新型P2Y12抑制劑。
此外，多項(xiàng)研究顯示，冠脈復(fù)雜病變?cè)赑CI治療中的比例較高。這種高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)使得支架血栓風(fēng)險(xiǎn)越高，因此，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也就越高。另外，在ONSET/OFFSET和PRINCIPLE-TIMI44研究結(jié)果顯示，即使氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量，血小板聚集抑制(IPA)依然較低。
在不同個(gè)體對(duì)氯吡格雷治療反應(yīng)明顯不一致。不同個(gè)體中，在所有時(shí)間點(diǎn)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率相當(dāng)分散。血小板聚集率自基線的平均改變41.9% (變化范圍是-32% 到94%}。
血小板的高反應(yīng)性增加支架血栓和再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)
ADAPT-ODES是一項(xiàng)前瞻性，多中心注冊(cè)研究，收納了8583例成功行支架植入的患者，使用床旁檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定PCI木后(氯吡格雷+阿司匹林治療后)的血小板活性，隨訪1年,評(píng)估血小板活性對(duì)臨床預(yù)后的影響。主要終點(diǎn)為確定的/可能的支架血栓.其他終點(diǎn)色括全因死亡.心梗和臨床相關(guān)出血。研究結(jié)果顯示，血小板的高反應(yīng)性增加支架血栓和再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)。
血小板的高反應(yīng)性顯著增加左主干病變患者心臟死亡和支架血栓風(fēng)險(xiǎn)
在一項(xiàng)研究入組215例植入藥物洗脫支架的未保護(hù)左主干病變患者，給予氯吡格雷負(fù)荷劑量600mg后，使用透光率集合度測(cè)定評(píng)估血小板反應(yīng)性。中位隨訪19.3個(gè)月，主要終點(diǎn)是心臟死亡，次要終點(diǎn)是支架血栓。研究結(jié)果顯示，心臟死亡3年事件發(fā)生率不到30%，支架血栓3年事件發(fā)生率不到20%。
另外，在一項(xiàng)研究入組74例保守治療的STEMI患者， 氨吡格雷負(fù)荷劑量600mg治療后使用VerifyNow測(cè)量P2Y12反應(yīng)單位，評(píng)估殘余血小板反應(yīng)性。通過(guò)造影評(píng)估冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷，并根據(jù)血栓負(fù)荷等級(jí)分為三層: A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)，評(píng)估PCI術(shù)后TIMI血流及心肌呈色分級(jí)。結(jié)果顯示，PRU水平較高與 血栓負(fù)荷等級(jí)增加顯著相關(guān)。PRU水平較高與PCI術(shù)后，TIMI血流和MB受損顯著相關(guān)。因此，血小板高反應(yīng)性增加冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷，減少PCI術(shù)后心肌血流和心肌灌注。
替格瑞洛盡早使用顯著降低支架血栓風(fēng)險(xiǎn)
在入組100例肌鈣蛋白陰性、低危的成人ACS患者，平均年齡60歲;因不穩(wěn)定性心絞痛進(jìn)展，在PCI前隨機(jī)給予負(fù)荷劑量的替格瑞洛(180mg，n=51)或氯吡格雷(600mg，n=49)，兩組均給與阿司匹林。分別在使用負(fù)荷劑量藥物之前、之后0.5小時(shí)、 2小時(shí)和8小時(shí)以及完成PCI時(shí)測(cè)定了血小板反應(yīng)性，采用P2Y12反應(yīng)單位(PRU) 來(lái)衡量。在治療后30天評(píng)估了主要不良冠脈和心血管事件。主要終點(diǎn)為使用負(fù)荷劑量后2小時(shí)的血小板反應(yīng)性。
研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后替格瑞洛組血小板高反應(yīng)性患者比例顯著低于氯吡格雷組。PRU曲線在首次負(fù)荷劑量后30分鐘即分離,在PCI術(shù)后(平均0.6小時(shí))達(dá)到顯著差異,并在服藥后8小時(shí)內(nèi)持續(xù)分離(P<>
ATLANTIC研究結(jié)果顯示，替格瑞洛盡早使用顯著降低支架血栓風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，院前組24h內(nèi)確定使用替格瑞洛，支架血栓發(fā)生率為0。
真實(shí)世界研究，替格瑞洛較氯吡格雷進(jìn)一步降低確定的支架血栓
一項(xiàng)西丹麥心臟注冊(cè)研究:基于2335例ACS患者數(shù)據(jù)的前瞻性注冊(cè)研究。這些患者在2011年之 前給予阿司匹林和氯吡格雷(負(fù)荷劑量600mg+日劑量75mg)治療; 2011年之后給予阿司匹林和替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量+日劑量90mg*2)治療。隨訪1年的安全性和有效性。結(jié)果顯示，替格瑞洛較氯吡格雷進(jìn)一步降低確定的支架血栓。
綜上所述，在成功血運(yùn)重建后，對(duì)于疾病管理，尤其早期的優(yōu)化雙聯(lián)抗血小板藥物選則至關(guān)重要。即便新型口服抗凝劑在冠心病方面取得了階段性的研究成果，但臨床中用于高?；颊逷CI治療仍缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
替格瑞洛與氯吡格雷相比無(wú)需激活，本身為活性藥物，且代謝產(chǎn)物亦具有活性，同時(shí)不受基因多態(tài)性影響，對(duì)于ACS、血栓負(fù)荷過(guò)重，左主千及多支病變可以優(yōu)先選擇。此外，替格瑞洛在東亞患者中高出血風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該在臨床應(yīng)用中警覺。
抗血小板藥臨床應(yīng)用精講
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