作者：吳梓政 連鎮(zhèn) 趙晶 李利娟 牛海飛 劉俊田
目的
探討原發(fā)性乳腺鱗狀細胞癌的臨床病理特征及預后。
方法
對天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1984—2013年收治的23例原發(fā)性乳腺鱗狀細胞癌患者臨床及病理資料進行回顧性分析。
結果
原發(fā)性乳腺鱗狀細胞癌發(fā)病率低，約占同期乳腺癌患者的0.06%?；颊呷繛榕?，發(fā)病年齡28～87歲，中位年齡49歲；腫瘤平均大小為4.5 cm。9例患者就診時伴有淋巴結轉移(39.1%)。雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體(human epithelial growth factor receptor 2，HER-2)陽性率分別為13.0%(3/23)、4.3%(1/23)、0(0/20)。8例患者在隨訪5～36個月后出現復發(fā)或轉移，1例患者入院時伴遠處轉移。9例出現復發(fā)或轉移的患者中，肺轉移較為常見(77.7%)，6例死亡。
結論
原發(fā)性乳腺鱗狀細胞癌是一種少見的化生性癌，侵襲性強、受體陰性率高，且治療后早期容易出現復發(fā)或轉移，預后差。
臨床資料
一、一般資料
1984至2013年在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院接診的PSCCB患者23例，均為女性，年齡28～87歲，中位年齡為49歲。全部以乳腺無痛性腫物入院，左側10例，右側13例。入院時1例為哺乳期，2例伴有皮膚破潰。發(fā)病至就診時間為4 d～1年，平均為4.6個月。腫瘤觸診最大徑為12 cm，平均4.5 cm。1例患者入院時已有遠處轉移。有惡性腫瘤家族史者5例。超聲檢查顯示多為內部回聲不均的囊實性腫塊。
二、診斷及治療方法
患者入院后均行系統(tǒng)的體格檢查及相關輔助檢查，所有患者均無皮膚、口腔、食管、子宮頸鱗癌等部位的原發(fā)癌灶。標本經兩位病理科醫(yī)生雙盲法重新復習病理切片，根據WHO(2012)診斷標準，所有患者均確診為PSCCB。復發(fā)后行CT、ECT、PET-CT等檢查。23例患者中有7例行切除胸大小肌的傳統(tǒng)根治術，11例接受保留胸大小肌的改良根治術，1例行只保留胸大肌的改良根治術。3例患者因年齡較大，其中2例患者行全乳切除術＋低腋窩淋巴結清掃術，1例患者行減瘤術。1例患者因就診時存在肺轉移，未行手術治療。術后根據年齡、淋巴結轉移數目、雌、孕激素受體情況以及有無遠處轉移決定是否行化療、放療及內分泌治療。術后20例患者接受化療：CMF方案8例，TA方案6例，TAC方案1例，TP方案5例。1例因肺轉移未行手術即行CMF方案化療，2例因年齡較大，未行化療。5例患者接受放療。3例患者接受內分泌治療。
三、病理
全部患者均經病理檢查診斷為PSCCB(圖1)，大體上原發(fā)癌灶大小為1.5～12.0 cm，平均4.5 cm，無包膜，邊界不清，部分可見囊腔形成。鏡下PSCCB全部由鱗狀細胞構成，癌細胞呈巢狀、片狀、條鎖狀或彼此相連的索條等多種排列方式，癌巢間質中有大量纖維組織分隔。細胞間有間橋，不同程度的角化，可形成角化珠，核分裂象對較少見。免疫組化結果顯示：ER陽性率為13.0%，PR陽性率為4.3%，HER-2陽性率為0(0/20)。淋巴結轉移率為39.1%(9/23)，轉移淋巴結1～3個者7例，轉移淋巴結4個者2例。
圖1 PSCCB病理切片 1A：癌細胞異型性明顯，呈巢狀分布，無明顯結構，細胞大小不一，可見細胞間橋及角化 HE ×400；1B：P63陽性 免疫組織化學染色 ×100；1C：34βE12陽性 免疫組織化學染色 ×100；1D：CK5/6陽性 免疫組織化學染色 ×100
四、預后
通過門診定期復查、信件或電話隨訪，隨訪至2014年10月10日，失訪2例(8.7%)。隨訪時間為9～180個月，中位隨訪時間為45個月。8例5～36個月出現復發(fā)或遠處轉移，1例患者入院時伴肺轉移。部位多見于肺(7/9)，其他部位包括肝、骨、縱隔淋巴結及胸壁。其中6例發(fā)生轉移者于5～22個月死亡，其余3例為帶瘤生存。
討論
PSCCB是臨床罕見的特殊類型乳腺癌，發(fā)病率僅占同期乳腺癌的不足0.1%[1]。本組為0.06%。PSCCB好發(fā)于中老年女性。Nayak等[2]報道其中位發(fā)病年齡為55歲，本組發(fā)病年齡為28～87歲，中位年齡為49歲。就診時多以乳腺腫塊為首發(fā)癥狀，往往腫瘤體積較大，可能因壞死而形成囊腔[1,2]，故B超等檢查腫瘤多呈囊性低回聲團塊。本組病例腫瘤大小1.5～12.0 cm，平均4.5 cm，與文獻報道一致。部分患者可表現為乳腺膿腫的炎性癥狀，本組病例中2例患者表現為皮膚破潰的炎性癥狀，因此中老年患者出現乳腺膿腫時應高度懷疑本病，以免漏診和延誤治療。
PSCCB的組織起源問題目前尚未明確。但多數學者支持PSCCB來源于鱗狀上皮化生的觀點。Hasleton等[3]報道的PSCCB，囊腫襯附上皮顯示導管上皮從中度到重度不典型增生性鱗狀上皮，直至分化成鱗癌現象，表明鱗癌細胞源于導管上皮的鱗狀化生。
目前PSCCB的診斷基本采用2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類標準：①乳腺腫瘤中必須全部為鱗狀細胞癌成分；②必須與表皮結構無關；③不存在其他臟器或組織原發(fā)性鱗狀細胞癌，排除乳腺以外鱗狀細胞癌轉移的可能。PSCCB鏡下特點非常特殊，但診斷時還需與其他類型乳腺癌相鑒別：①浸潤性導管癌伴鱗狀細胞化生：癌組織中含有小而規(guī)則的鱗狀細胞成分；而乳腺鱗狀細胞癌呈巢狀、團索狀浸潤性生長，癌細胞巢內可見不同程度角化及壞死灶。②髓樣癌：癌細胞合體狀，無腺管狀結構，間質中彌漫分布的淋巴漿細胞為特征，腫瘤邊界呈推擠狀，在腫瘤外周有清楚的纖維帶；而乳腺鱗狀細胞癌呈浸潤性生長，通常有角化珠形成。③黏液表皮樣癌：組織中混雜有黏液細胞、中間細胞和肌上皮細胞，而PSCCB缺乏黏液。
PSCCB免疫組織化學特征往往呈三陰性。Hennessy等[4]報道ER陽性病例僅占12%，PR陽性病例數占9%，HER-2陽性病例數為6%。Wang等[5]最近報道29例患者ER全部為陰性，僅有1例患者表達PR，1例表達HER-2。本組病例ER、PR陽性率分別為13.0%、4.3%，HER-2表達率為0，與文獻報道相符。激素受體陽性率低可部分解釋其惡性程度高的原因。部分文獻報道其腋窩淋巴結轉移率低，一般為16.6%～36%[6,7]。而Hennessy等[4]報道其腋窩淋巴結轉移率高達50%。本組淋巴結轉移率為39.1%。
目前尚無針對PSCCB的標準治療方案，和一般乳腺癌相似，多以手術為主，輔以化療及放療。由于腫物往往較大，常常需要全乳切除。一般不提倡保留乳房手術，Hennessy等[4]認為術后患者的局部復發(fā)發(fā)生率較高，并且PSCCB可能具有相對的抗放射性。PSCCB常常對用于浸潤性導管癌的常規(guī)化療方案不敏感，文獻報道[4,8,9]用于其他部位鱗癌的鉑類對于PSCCB有效。Tsung[10]報道1例PSCCB術后復發(fā)患者使用順鉑聯合多西他賽治療后達到完全緩解。本組5例采用含鉑類藥物方案，隨訪24～124個月(平均54個月)，1例患者術后41個月因多發(fā)轉移死亡，其他患者均無病生存。術后放療的作用還不清楚。雖然其他部位鱗狀細胞癌對放射治療敏感，但Hennessy等[4]認為可能具有相對的抗放射性。本組5例患者接受放療，其中4例發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉移，提示放療作用有待進一步評價。PSCCB雌、孕激素受體常常表現為陰性，所以大多數人不適合內分泌治療。本組3例激素受體陽性患者接受內分泌治療，其中2例分別隨訪3年和10年仍無病生存，1例術后3年因肺轉移而死亡。提示雌、孕激素受體陽性患者可能在內分泌治療中獲益。有文獻報道[5,11]EGFR的表達高達62%～85%，因此理論上可以用抗EGFR的分子靶向藥物治療PSCCB，但仍需進一步的臨床研究。
關于PSCCB的預后報道不一，但大多數報道顯示PSCCB比典型的乳腺導管癌更具有侵襲性。Grabowski等[12]報道117例患者5年生存率為68.1%，預后較浸潤性導管癌差。Wang等[5]報道29例PSCCB雖然淋巴結轉移率較三陰性乳腺癌低(41.4%比56.4 %，P＝0.015)，但5年無病生存率較三陰性乳腺癌低(36.0%比66.0%，P＝0.007)，5年生存率57.2%，中位隨訪50個月，65.5%的患者出現復發(fā)，預后較三陰性乳腺癌差。Nayak等[2]分析21例患者，中位隨訪23個月，6例患者出現遠處轉移，其中肺轉移者4例。本組病例中位隨訪45個月(9～180個月)，無病生存率為60.8%。1例患者就診時已伴肺轉移，8例術后出現復發(fā)或遠處轉移，出現復發(fā)或轉移時間為5～36個月，部位多見于肺，其余為腦、骨、縱隔淋巴結及胸壁。這說明PSCCB早期即可出現復發(fā)及遠處轉移，術后應加強隨訪。
PSCCB是一種病理特點及生物學行為都有別于一般浸潤性癌的疾病，免疫表型多為三陰性，預后較差，治療上以手術為主，輔助化療則推薦以鉑類為基礎的方案。內分泌治療機會較少。術后放療的價值有待進一步評價。術后早期即可發(fā)生復發(fā)或轉移，術后應密切隨訪。
參考文獻（略）
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