2016年7月28日是世界衛(wèi)生組織確定的第6個(gè)“世界肝炎日”，今年的活動(dòng)主題是“抗擊肝炎，預(yù)防先行”，副標(biāo)題為“疫苗接種好，鑄就健康路”。乙肝作為發(fā)病人群較多的疾病，應(yīng)該如何規(guī)范化治療慢乙肝？如何正確使用抗病毒？已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的一大困惑。 今天小編帶來(lái)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院朱幼芙主任解讀乙肝及肝硬化規(guī)范化治療的那些事，歡迎大家交流、批評(píng)指正。 我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，平均年發(fā)病率為120-140/10萬(wàn)。其中乙型肝炎（HB）感染率高達(dá)57.63%，即全國(guó)至少有6億人感染過(guò)HBV。HBsAg陽(yáng)性率9.75%，約有1.2 億人，占全球的1/3；其中約1/4將發(fā)展為慢性肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟?/p> 慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是指由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝慢性炎癥壞死性疾病。 慢性乙肝攜帶是指乙肝病毒檢測(cè)為陽(yáng)性，無(wú)慢性肝炎癥狀，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上血清ALT 和AST 均無(wú)異常，且肝組織學(xué)檢查正常者。
引發(fā)乙肝、肝硬化、肝癌、肝衰竭的萬(wàn)惡之源——HBV病毒感染。既然是病毒感染，那針對(duì)乙肝最根本的治療就是抗病毒治療。
用藥不規(guī)范：無(wú)抗病毒適應(yīng)證；選用方案不合適，或不及時(shí)調(diào)整方案。
監(jiān)測(cè)不規(guī)范：治療過(guò)程中及停藥后未定期監(jiān)測(cè)；未監(jiān)測(cè)肝癌。
停藥不規(guī)范：療程不夠或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥。
患者依從性不佳：自行停藥或換藥，或吃吃停停；隨意加減藥物劑量
同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件的必須使用抗病毒治療：
1.HBeAg陽(yáng)性患者，HBV DNA ≥ 20000 IU/mL（相當(dāng)于105拷貝/mL）；HBeAg陰性患者HBV DNA ≥ 2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）
2.ALT 持續(xù)升高≥ 2×ULN（超過(guò)3個(gè)月）；如用干擾素治療， 一般情況下ALT應(yīng)≤ 10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN
對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，可考慮給予抗病毒治療：
2015中國(guó)治療慢乙肝指南更新：
治療前強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)評(píng)估，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性、ALT升高患者，先觀察 3~6個(gè)月再?zèng)Q定是否治療
持續(xù) HBV DNA 陽(yáng)性、ALT持續(xù)正常的患者，建議肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查明確肝纖維化情況的年齡下限降低，從>40歲降低至>30歲
建議持續(xù)HBV陽(yáng)性的肝硬化患者均應(yīng)積極抗病毒治療
1.對(duì)病毒復(fù)制（HBV DNA陽(yáng)性）但ALT持續(xù)正?；蜉p度升高的患者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療（有證據(jù)顯示存在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化者除外）需要密切隨訪，每3～6個(gè)月進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)。
2.對(duì)HBV DNA陽(yáng)性、但ALT在正常高值水平或輕度升高且年齡大于40歲的患者，建議進(jìn)行肝纖維化評(píng)估；
方法：肝活檢、Fibroscan；
其他參考指標(biāo)：脾臟大小、血小板等；
如存在S2以上纖維化或肝硬化，應(yīng)予抗病毒治療。
3.對(duì)于ALT 進(jìn)行性升高或 ALT>5×ULN的：
A.如可能發(fā)生重型肝炎或肝臟失代償者應(yīng)盡早抗病毒治療。
B.如HBV DNA和/或HBeAg水平低，且病情可控制者，可先觀察3-6個(gè)月，看能否自發(fā)性 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換/消除和HBV DNA陰轉(zhuǎn)。如不能自發(fā)清除，予抗病毒治療。
現(xiàn)在可選擇的藥物不多，可以分為兩大類，需要注射的干擾素和口服的核苷（酸）類似物。進(jìn)口的長(zhǎng)效干擾素Peg-IFN α價(jià)格比較昂貴。恩替卡韋和替諾福韋是目前指南推薦的一線用藥。
問(wèn)：什么樣的患者需要使用干擾素治療呢？
答：有抗病毒治療的適應(yīng)證；ALT≥2×ULN且 ≤10×ULN；總膽紅素水平<>無(wú)肝硬化失代償；NA治療失敗或耐藥患者。
問(wèn)：干擾素治療有哪些注意事項(xiàng)呢？
答：? 肝功能失代償者禁用IFN α ；
伴有精神病、嚴(yán)重心、腎、腦疾病及自身免疫疾病等應(yīng)慎重選擇，可能加重病情；
治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能、肝腎功能、精神狀態(tài)等，并參考《慢性乙型肝炎防治指南》及《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》進(jìn)行相應(yīng)處理；
延長(zhǎng)療程可提高療效。
問(wèn)：什么樣的患者可以使用口服藥物？
答: 有抗病毒適應(yīng)證的所有患者
干擾素治療失敗者
HBsAg陽(yáng)性(甚至單項(xiàng)抗-HBc陽(yáng)性)者需要長(zhǎng)期或大劑量使用免疫抑制劑、化療等
注意：對(duì)核苷類似物過(guò)敏者一定不能使用核苷酸類似物。
問(wèn)：如何選擇選擇最適合患者的治療方案？
答：根據(jù)以下幾種情況，選擇適合患者的抗病毒用藥：
治療指征需考慮：HBV DNA、ALT或肝組織炎癥和纖維化程度；
患者經(jīng)濟(jì)承受能力、依從性及對(duì)療效的需求；
權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)：年齡、生育、生長(zhǎng)發(fā)育等；
既往抗病毒治療情況；
肝癌和肝硬化家族史；
合并疾病及治療措施對(duì)抗病毒方案和療效的可能影響；
問(wèn)：對(duì)于乙肝肝硬化、肝衰竭的患者如何治療？
答：
1. 首選療效確切且耐藥率低、耐受性好的NAs治療方案：ETV、TDF、LDT或LAM聯(lián)合ADV；
2. 終生治療，不輕易停藥；
3. 建議至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè)肝腎功能、HBV DNA、AFP、肝臟影像學(xué)。
問(wèn)：兒童慢性乙肝抗病毒如何治療？
答：1歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2歲以上可選用ETV治療，12歲以上可選用TDF治療(A1)
首選干擾素：
療程48周，延長(zhǎng)療程可增加療效
毒副作用發(fā)生率與成年人相近
使用干擾素期間對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有短暫影響，但至成年時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育與同齡人無(wú)異
抗病毒治療適應(yīng)證同成年人
按藥物說(shuō)明書能選擇的藥物有限
問(wèn)：妊娠期NA抗病毒如何治療？
答：妊娠期抗病毒治療需權(quán)衡利弊，利遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊時(shí)采用，且必須獲得知情同意。
利：減少母體肝衰竭和產(chǎn)后大出血
減少母嬰HBV傳播、早產(chǎn)、死胎等風(fēng)險(xiǎn)
弊：對(duì)胎兒發(fā)育等影響暫時(shí)不明確
但嬰兒出生異常率與普通人群無(wú)異
妊娠前已開始NA抗病毒治療而未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)者，妊娠期需繼續(xù)治療，改用妊娠B級(jí)藥物如LDT，TDF；
為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2 ×106IU/mL，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24-28周開始給予TDF、LdT或LAM(A1)?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)(C2)。
問(wèn)：HBV合并HCV感染該如何治療？
答：確定哪一種病毒占主導(dǎo)地位，從而制定相應(yīng)的針對(duì)該病毒感染的治療方案：
HBV DNA陽(yáng)性、HCV RNA陰性：按慢性乙肝處理——干擾素或核苷（酸）類似物；
HCV RNA陽(yáng)性而HBV DNA陰性：按慢性丙肝處理——干擾素+利巴韋林；
HBV DNA和HCV RNA均陽(yáng)性：首選干擾素治療，聯(lián)合利巴韋林。
對(duì)于使用免疫抑制劑的患者要高度重視，一定要篩查HBsAg和抗-HBc。這種患者往往能夠成為醫(yī)患糾紛的隱患。
問(wèn)：對(duì)于HBV感染者使用化療或免疫抑制劑患者如何治療？
答：使用強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒方案，ETV及TDF為一線藥物
療程：治療前肝功能持續(xù)正常者：至少抗病毒至化療或免疫抑制劑治療結(jié)束后6個(gè)月。治療前肝功能異常者：按慢性肝炎長(zhǎng)期治療；移植患者不能停藥。
監(jiān)測(cè)重點(diǎn)：療效、安全性、耐藥和肝癌
至少每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次ALT、HBeAg或HBV DNA
使用TDF或ADV者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能
監(jiān)測(cè)肌力是否減退，尤其是在使用LdT者
2次證實(shí)HBV DNA較最低值升高，注意耐藥變異
治療6個(gè)月病毒學(xué)應(yīng)答不佳者，按路線圖調(diào)整方案
反復(fù)加強(qiáng)患者依從性教育
監(jiān)測(cè)肝癌：肝硬化患者每3個(gè)月B超檢查，其余患者每年2次
問(wèn)：出現(xiàn)耐藥性該如何做？
答：
NA療程與停藥
停藥后的隨訪很重要
必須定期隨訪
隨訪周期：
停藥后6-9個(gè)月內(nèi)：
多數(shù)復(fù)發(fā)在該時(shí)間段，因此監(jiān)測(cè)頻率要高
ADV停藥復(fù)發(fā)快，病情重，應(yīng)監(jiān)測(cè)更頻
其它藥物：每1-2個(gè)月1次
停藥1年無(wú)復(fù)發(fā)者：每3-6個(gè)月1次
監(jiān)測(cè)指標(biāo)：
HBV DNA最重要，變化最早，其次為ALT，TBIL
其它：HBeAg系統(tǒng)、AFP、B超，每3-6月1次
排除其他原因所致CK升高：
劇烈運(yùn)動(dòng)后、使用抗真菌藥（伏立康唑等）
CK升高2倍以上應(yīng)免劇烈運(yùn)動(dòng)，間隔1月復(fù)查。7倍以上升高無(wú)癥狀者2周后復(fù)查。
如伴有肌病相關(guān)表現(xiàn)（乏力、肌痛、肌紅蛋白升高、AST復(fù)升高等）應(yīng)考慮肌病。
懷疑肌病者應(yīng)檢查肌電圖、肌紅蛋白、乳酸、LDH等，必要時(shí)肌肉活檢。同時(shí)停用可疑藥物，改用其它藥物
干擾素的毒副作用及處理
1、流感樣癥狀：NCAID
2、疲乏、倦?。憾嘈菹?/p>
3、骨髓抑制：減量，使用升白藥
4、自身免疫性疾病，如甲亢：監(jiān)測(cè)甲功，停藥
5、精神憂郁：嚴(yán)重者需停止治療
作者： 朱幼芙 主任醫(yī)師
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