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2010年發(fā)表于《柳葉刀》（Lancet）雜志的一項(xiàng)薈萃分析，納入了截止至2010年5月的102項(xiàng)前瞻性CV危險(xiǎn)因素研究，基于530,083例患者的資料進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）和卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，約為非糖尿病患者的2倍。同樣，2007年發(fā)表于《內(nèi)科學(xué)年鑒》（Ann Intern Med）美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANESⅠ~Ⅲ）中，糖尿病患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是非糖尿病患者的2~3倍。因此，糖尿病患者主要的危害之一就來(lái)自于大血管的危害，是目前導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因之一。

2007年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEngl J Med）上的“羅格列酮對(duì)心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響”研究顯示，羅格列酮明顯增加心肌梗死級(jí)心性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論在當(dāng)時(shí)引起了廣泛的關(guān)注，盡管后來(lái)這一結(jié)論被否定，但卻導(dǎo)致了曾經(jīng)作為一線降糖藥物羅格列酮的“悲情故事”。但不可否認(rèn)，此類(lèi)藥物在改善胰島素敏感性方面仍是目前臨床中非常重要的藥物之一。正因?yàn)橛辛私堤撬幬锱c心血管安全的爭(zhēng)論，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2008年發(fā)布《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》，要求2型糖尿病的治療藥物均需要進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)審查，必須具有良好的心血管安全性。盡管如此，臨床中的降糖新藥卻仍然層出不窮。

英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和糖尿病結(jié)局進(jìn)展研究（ADOPT）均證實(shí)，傳統(tǒng)口服降糖藥單藥治療無(wú)法滿足對(duì)高血糖的長(zhǎng)期穩(wěn)定控制。此外，隨著對(duì)2型糖尿病的病理生理的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，也進(jìn)一步促進(jìn)了新型降糖藥的發(fā)展。

對(duì)比口服葡萄糖和靜脈輸注葡萄糖可以發(fā)現(xiàn)，盡管血漿葡萄糖濃度相似，但口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖，可以刺激更多的胰島素分泌，這個(gè)增加的量就是所謂的腸促胰素效應(yīng)。主要的腸促胰素有胰高血糖素樣肽（GLP-1），其在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要。但是人GLP-1半衰期短，臨床價(jià)值十分有限。對(duì)此，針對(duì)其半衰期短的特性，臨床上就有基于腸促胰素GLP-1治療的兩種機(jī)制，即GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑，且目前這兩種藥在中國(guó)都已經(jīng)有相應(yīng)的藥物上市。

2010年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，二甲雙胍控制不佳的患者中，各種DPP-4抑制劑降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的療效相當(dāng)。而2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究亦顯示，在二甲雙胍血糖控制不佳的患者，加用西格列汀和格列美脲30周后，兩者的療效相似，且加用西格列汀組患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，不增加患者體重。2014年上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院專家發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和薈萃研究，旨在比較DPP-4和磺脲類(lèi)治療2型糖尿病患者的療效和安全性。結(jié)果亦顯示，DPP-4抑制劑導(dǎo)致低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)比磺脲類(lèi)更少。

新型降糖藥在2型糖尿病患者中的心血管終點(diǎn)事件研究目前也有很多，例如，以沙格列汀為藥物的SAVOR研究、以阿格列汀為藥物的EXAMINE研究、以西格列汀為藥物TECOS的研究、以利格列汀為藥物的CAROLINA研究和CARMELINA研究。

SAVOR研究顯示，與安慰劑相比，沙格列汀在2年時(shí)間不增加或減少首要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）風(fēng)險(xiǎn)，且在預(yù)設(shè)的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，沙格列汀與安慰劑間首要終點(diǎn)未見(jiàn)差異。同樣，在急性冠脈綜合征人群中開(kāi)展的EXAMINE研究也取得了類(lèi)似的結(jié)果。2015年發(fā)表的TECOS研究，采用復(fù)合方案級(jí)（PP）人群的非劣效性分析，西格列汀與安慰劑相比，在心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院的首要終點(diǎn)，在非劣性方面沒(méi)有顯著差異；而在ITT人群的有效性分析則發(fā)現(xiàn)兩者亦沒(méi)有顯著差異；在次要終點(diǎn)方面，亦沒(méi)有顯著差異。

LEAD-3研究發(fā)現(xiàn)，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，與二甲雙胍加格列美脲相比，診療2年具有多重獲益（HbA1c持續(xù)顯著降低，低血糖發(fā)生少，體重持續(xù)顯著降低，且能夠顯著降低收縮壓）。此外，2012年發(fā)表在BMJ上的薈萃分析顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑顯著降低超重或肥胖患者的HbA1c（0.63%）、減輕體重（2.9公斤）、降低收縮壓（3.57 mmHg）。

兩個(gè)重要的GLP-1受體激動(dòng)劑心血管終點(diǎn)事件研究，LEADER（利拉魯肽）和EXSCEL（艾塞那肽）研究，其中LEADER研究計(jì)劃于今年美國(guó)糖尿病年會(huì)（ADA）公布正式結(jié)果。但是，新進(jìn)透露出來(lái)的LEADER研究消息顯示，利拉魯肽具有心血管保護(hù)作用。

DPP-4和GLP-1經(jīng)常被人所關(guān)注的問(wèn)題是其胰腺的安全性問(wèn)題。薈萃分析顯示，GLP-1對(duì)急性胰腺炎的作用是中性的，而對(duì)胰腺癌的作用的沒(méi)有顯現(xiàn)出這樣的作用，甚至是保護(hù)作用。

2型糖尿病患者的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）表達(dá)明顯增加，葡萄糖重吸收增加是高血糖的機(jī)制之一。目前在國(guó)外已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑有達(dá)格列凈（Dapagliflozin）、坎格列凈（Canagliflozin）和恩格列凈（Empagliflozin）。其中，第一個(gè)開(kāi)展臨床研究的達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療，與單獨(dú)使用二甲雙胍相比，起始聯(lián)合診療24周降低HbA1c效果更加顯著，且與傳統(tǒng)的二甲雙胍加格列吡嗪（磺脲類(lèi)）相比，達(dá)格列凈在52周時(shí)的療效與格列吡嗪相似，但是格列吡嗪顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。將達(dá)格列凈所有的Ⅲ期臨床薈萃分析可以發(fā)現(xiàn)，該藥無(wú)論是單藥還是聯(lián)合治療均可顯著改善HbA1c。此外，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑，隨著SGLT-2劑量增加，降低HbA1c的療效越顯著（但為了安全性考慮，還是會(huì)慎重考慮劑量問(wèn)題）。

因此，總的來(lái)說(shuō)，SGLT-2是非胰島素依賴性作用機(jī)制的一類(lèi)新型降糖藥物，該藥的降糖作用需要有足夠的腎功能；與其他降糖藥具有互補(bǔ)作用；除了可以有效降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖，并且無(wú)低血糖反應(yīng)；除可以減輕體重外，還可降低血壓、甘油三酯等；促進(jìn)尿鈉排泄，減輕心臟負(fù)擔(dān)，但是該藥可能增加泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2015年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的EMPA-REG研究顯示，與安慰劑相比，恩格列凈在3個(gè)月的時(shí)候就已經(jīng)顯現(xiàn)出對(duì)心血管死亡、非致死性心肌梗死級(jí)非致死性卒中的顯著獲益，且在全因死亡、因心力衰竭住院方面的優(yōu)勢(shì)更加明顯。但是這種獲益仍然需要其他的SGLT-2抑制劑類(lèi)的心血管終點(diǎn)研究的證實(shí)，包括2018年將要結(jié)束的CANVAS（坎格列凈）和2019年將要結(jié)束的DECLARE-TIMI（達(dá)格列凈）研究。

基于以上的證據(jù)，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）2016年發(fā)布的指南對(duì)糖尿病治療藥物的評(píng)價(jià)，與雙胍類(lèi)相比，新型降糖藥（GLP-1RA、SGLT-2i、DPP-4i）不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；SGLT-2i和GLP-1RA具有減輕體重的作用，DPP-4i對(duì)體重的作用是中性的；對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病而言，二甲雙胍被認(rèn)為是具有保護(hù)作用的，GLP-1RA和DPP-4i是中性的，而SGLT-2i是可能有效。鑒于此，ACCE對(duì)于新型降糖藥還是較為認(rèn)可的，在藥物推薦方面，繼二甲雙胍之后就是這些新型降糖藥，且認(rèn)為是相對(duì)比較安全的。在聯(lián)合用藥方面也對(duì)新型降糖藥做了安全性推薦。