編輯：Zoe
來源：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
LDL-C與動脈粥樣硬化密切相關(guān)
在探索血脂異常與冠狀動脈硬化相關(guān)性的100多年歷史當(dāng)中，降脂治療的一級預(yù)防和二級預(yù)防臨床試驗已經(jīng)基本揭示了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和冠心?。–HD）之間的關(guān)系。試驗結(jié)果證實，降低LDL-C能明顯減少CHD的發(fā)生風(fēng)險。
因此，降脂治療是防治動脈粥樣硬化的重要手段。
重新認識HDL-C和TG
以往人們對高密度蛋白膽固醇（HDL-C）的認識是積極的，F(xiàn)ramingham研究顯示HDL-C越高越好。不過最近幾年關(guān)于HDL-C的研究卻沒有看到其有益的一面。一項基因研究結(jié)果顯示，盡管某一人群能表達更高水平的HDL-C，但其冠心病風(fēng)險卻沒有減少。因此，薄弱的證據(jù)不足以使HDL-C成為獨立的“風(fēng)險制造者”。
關(guān)于甘油三酯（TG），已有基因研究結(jié)果顯示：TG降低44%，CHD風(fēng)險降低36%。計劃開展的STRENGTH研究將評估降低TG能否帶來更多獲益，我們拭目以待。
2013 ACC/AHA血脂治療指南有何不妥？
2013年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）發(fā)布了《2013 ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險指南》，該指南發(fā)布后引發(fā)一系列爭議:
首先，該指南取消了降脂治療目標，即不再指定LDL-C的治療靶目標值,意味著沒有達標的概念。其次，指南將降脂治療分成三種強度，LDL-C降低50%以上是高強度治療，降低30%~50%是中等強度治療，降低不到30%是低強度治療，并且指南指定40 mg阿托伐他汀屬高強度治療，而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的觀點是80 mg的阿托伐他汀才能達50%的降幅。最后，該指南大部分的推薦是E級意見，即專家建議，所以還需進一步循證來證實。
因此，太快接受該指南似乎并不理智，治療目標不應(yīng)該被舍棄。
流行病學(xué)的直接證據(jù)和臨床試驗的薈萃分析都表明：LDL-C水平越低，心血管事件越少?，F(xiàn)在已證實，LDL-C達到某一水平的時候可以實現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)，另外，是否達標是治療是否有效的直接指標，關(guān)系著患者是否需要進一步聯(lián)合用藥。因此，降脂目標應(yīng)該有一個合理的目標值。
他汀治療五大原則
越低越好
ASTEROID研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LDL-C降低至70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下或降幅達50%以上時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這一結(jié)果已被證實。從一級預(yù)防和二級預(yù)防的多項臨床試驗中也可以看出，LDL-C越低，心血管事件發(fā)生率也越低。歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）攜手發(fā)布的歐洲血脂異常管理指南同時指出，對于心血管風(fēng)險極高危的患者，LDL-C的治療目標小于70 mg/dl和（或）降幅≥50%。IMPROVE-IT研究證實， LDL-C 降至 53.7 mg/dl可使ACS患者進一步獲益。這一結(jié)果讓臨床醫(yī)生堅信，LDL-C更低,患者進一步獲益。
降幅越大越好
由于他汀存在“6原則”，即他汀劑量增加一倍，LDL-C的降幅僅增加6%。那么通過加倍劑量來實現(xiàn)達標是否可行呢？SEARCH研究比較了辛伐他汀日劑量20 mg與80 mg之間的差異，辛伐他汀增加4倍劑量后雖然進一步使LDL-C降低了14%，但并未顯著降低冠心病風(fēng)險。IDEAL研究則顯示，80 mg阿托伐他汀比20 mg辛伐他汀平均降低了LDL-C達16%，與SEARCH研究類似,未顯著減少終點事件發(fā)生率（P>0.05）。TNT研究顯示，80 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀將LDL-C減少了24.5%，且能進一步降低主要終點事件（P<0.001），可以看出，要進一步實現(xiàn)顯著獲益需要增加8倍劑量。IMPROVE-IT研究顯示，LDL-C進一步降低達17%能顯著減少主要終點事件（P=0.016）。JUPITER研究顯示，瑞舒伐他汀較安慰劑降低LDL-C達50%，且顯著降低了44%的主要終點事件（P<0.00001）。
從以上幾項臨床試驗可以看出， LDL-C進一步降幅小于16%無法帶來顯著獲益，因此，受“6原則”限制，加倍他汀劑量或許徒勞無益，選擇降脂強度大的高效他汀更理想。
治療越早越好
WOSCOPS研究顯示，經(jīng)過5年的觀察，他汀較安慰劑能顯著降低心血管事件風(fēng)險，此后安慰劑組也同時加用他汀，觀察20年后，他汀仍較安慰劑組顯著減少心血管風(fēng)險，這一結(jié)果說明，較早進行他汀治療獲益更大。
越年輕治療越好
一項入選262例心臟移植患者的動脈硬化狀況篩查結(jié)果顯示，動脈硬化在18歲左右時就已經(jīng)出現(xiàn)。針對4個古代人群的HOURS研究得出結(jié)論，動脈粥樣硬化自古有之，該疾病是隨年齡增長而出現(xiàn)的固有疾病，而不是特定飲食或生活方式的特征。另一項研究顯示，35歲前LDL-C越高，20年后冠狀動脈硬化越嚴重。
治療時間越久越好
停用他汀治療會產(chǎn)生什么后果呢？一項研究對比了終止3種藥物治療對心梗后死亡率的影響，結(jié)果顯示，停用他汀后，死亡率增加了近2倍；另一項研究觀察了缺血性卒中患者停用他汀后的后果，結(jié)果顯示風(fēng)險顯著增加。因此，他汀治療開始后不能隨意停藥，應(yīng)該長期使用，越久越好。
關(guān)注他汀安全性
他汀是否有腎毒性？在JUPITER研究中，20 mg瑞舒伐他汀較安慰劑不顯著增加肝腎不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至可以輕微改善腎功能。PLANETS研究則對比了10 mg瑞舒伐他汀、40 mg瑞舒伐他汀和80 mg阿托伐他汀在糖尿病和非糖尿病患者中對其蛋白尿和腎功能的影響，結(jié)果顯示，80 mg阿托伐他汀雖能顯著降低糖尿病和非糖尿病患者的蛋白尿，但在改善腎功能方面并無益處，而10 mg和40 mg瑞舒伐他汀對兩組患者蛋白尿均無明顯影響。因此，他汀或許可以降低蛋白尿，但沒有證據(jù)顯示可以改善腎功能，合理劑量的他汀也不會導(dǎo)致腎功能損傷。
他汀是否有肝毒性？首先，幾乎所有他汀都會隨著劑量的增加而引起肝酶升高，肝酶升高并不意味著肝衰竭，他汀引起肝衰竭極為罕見，使用他汀引起肝酶高于3倍正常值的發(fā)生率在0.1%~2.7%。因此，不建議使用大劑量的他汀。而GRACE研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常的患者使用他汀甚至?xí)垢蚊赶陆?，而且獲益更大。
他汀是否會導(dǎo)致癡呆？雖然FDA警告他汀會引起癡呆，不過大規(guī)模臨床研究結(jié)果是中性的。PROSPER研究觀察了瑞舒伐他汀對老年患者認知功能的影響，但未發(fā)現(xiàn)認知功能下降。同樣，JUPITER研究也顯示，他汀并未增加患者的神經(jīng)精神不良反應(yīng)。更可喜的是，他汀反而可以改善癡呆。在一項他汀對老年患者癡呆影響的調(diào)查分析研究中，瑞舒伐他汀能減少80%的癡呆發(fā)生風(fēng)險。而另一項他汀對房顫患者癡呆影響的隊列研究也發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀能減少40%的癡呆發(fā)生風(fēng)險。
他汀是否會引起新發(fā)糖尿病呢？研究已經(jīng)顯示，新發(fā)糖尿病風(fēng)險會隨他汀劑量的增加而增加，不過心血管風(fēng)險則減少更多。所以相比他汀帶來更多獲益，新發(fā)糖尿病的發(fā)生可以說不足為慮。盡管如此，對有以下危險因素的患者需要謹慎處理，包括：代謝綜合征、糖化血紅蛋白（HbA1c）＞6%、空腹血糖受損、體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2。
對于已有糖尿病的患者，他汀的使用會帶來什么結(jié)果呢？CARDS研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀輕微增加了HbA1c的水平，卻使主要心血管事件風(fēng)險降低37%，獲益明顯大于不良反應(yīng)。
此外，使用他汀后LDL-C降得太低是否會有危險？對比JUPITER、PROVE-IT研究后發(fā)現(xiàn)，LDL-C降至30 mg/dl以下大致安全，除了血尿、失眠和新發(fā)糖尿病有所增多，肌病、肝腎損傷、出血性卒中和精神障礙并無顯著差異。
總之，任何降低LDL-C的策略都能顯著減少CHD風(fēng)險，不建議太快接受美國血脂新指南，降脂治療應(yīng)遵循越低越好、降幅越大越好、治療越早、越年輕、且時間越長越好的原則。事實上，合適劑量的他汀都是安全的，不會帶來明顯的肝腎功能損傷，不會引起癡呆，但會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，尤其是高劑量他汀，使用前應(yīng)注意患者是否有糖尿病高危風(fēng)險，具有風(fēng)險的患者應(yīng)注重改善生活方式。
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