肺癌是目前世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。由于出現癥狀而就診的肺癌患者多屬晚期，預后差。
在一些國家肺癌患者5年的生存率已達20%以上，但我國卻遠低于此，所以有必要通過低劑量CT篩查早期肺癌，從而改善這一現狀。
近年的研究結果表明，低劑量CT年度篩查可發(fā)現0～Ⅰ期肺癌，手術切除后10年的生存率可達92%，所有未治療的Ⅰ期患者將在5年內死亡，
但低劑量CT篩查早期肺癌能否使患者真正 '受益'仍存在爭議。
為此，有必要結合我國現狀對低劑量CT篩查肺癌的是與非進行充分討論，為臨床工作提供參考意見。
談到低劑量CT篩查肺癌的'是'，主要基于國際早期肺癌行動項目(I–ELCAP)、美國全國癌癥篩查試驗的隨機對照研究(NLST)和歐洲最大規(guī)模肺癌篩查試驗(NELSON試驗)等目前世界上3個最大的研究項目。
為了建立廣泛的國際合作，在美國早期肺癌行動項目(ELCAP)基礎上，聯合多個國家的多個研究中心啟動了I–ELCAP。1994–2005年共有來自7個國家的38個研究單位參與。
該研究對31 567例肺癌高危人群每年進行低劑量CT檢查，≥40歲人群中首次低劑量CT發(fā)現肺癌的陽性率為1.3%，年度檢查的陽性率為0.3%；≥60歲人群中首次低劑量CT和年度檢查發(fā)現肺癌的陽性率則分別為2.7%和0.6%。
該篩查成果顯示：(1)Ⅰ期肺癌的治愈率可達80%～90%，10年總生存率高達92%；(2)每年定期低劑量CT篩查發(fā)現的肺癌病例80%以上處于Ⅰ期；(3)篩查可以促進戒煙；(4)肺癌篩查的費用與乳腺癌、宮頸癌和結腸癌的篩查費用相近。
2006年Henschke報道I–ELCAP組484例肺癌，不論期別、治療方式或是未經治療，估計的10年肺癌相關生存率為80%；臨床Ⅰ期術后的10年生存率為88%，臨床Ⅰ期在診斷后1個月內手術者為92%，8例拒絕手術者皆在5年內死亡。病理為Ⅰ期的患者10年生存率可達94%。
盡管如此，仍有反對者認為這項研究未設對照組，也未提出篩查的安全性，因此并不能作為低劑量CT篩查的可行證據。
基于此，美國國家癌癥研究所(NCI)進行了大規(guī)模的低劑量CT與X線胸片篩查肺癌的隨機對照研究NLST。
該研究于2002年開始實施，共入組53 454例55～74歲城市無癥狀的肺癌高危者，于2006年結束首輪篩查后每年復查1次，隨訪至2009年。NCI于2010年11月4日在其官方網站首次發(fā)布了由NLST獨立的全監(jiān)控委員會(DSMB)提供的結果。
在這項開始于2002年8月的大型胸部X線和低劑量CT肺癌篩查隨機對照研究中，低劑量CT檢出有非鈣化肺結節(jié)的人數比X線胸片高3倍，檢出的肺癌病例是X線胸片的4～10倍。低劑量CT組肺癌死亡人數為247例/萬，X線胸片組為309例/萬，低劑量CT篩查使肺癌的病死率降低了20.3%(P＝0.004)。
這是第一項低劑量CT篩查可降低肺癌病死率的隨機對照試驗，提供了極有說服力的證據。
這些結果明確提示低劑量CT篩查肺癌具有非常顯著的臨床意義，今后篩查的臨床試驗應注重優(yōu)化低劑量CT篩查方案和陽性結果的隨訪流程，以最大限度提高低劑量CT的特異度和敏感度。
此外，荷蘭學者對NELSON試驗的數據進行了分析，共涉及7 155名研究對象的近1萬次低劑量CT檢測到的肺部非鈣化結節(jié)，定量評估其直徑、體積和體積倍增時間(VDT)，并隨訪2年。
結節(jié)直徑<5 mm(結節(jié)體積<100 mm3)與無結節(jié)的患者比較無顯著差異，肺癌發(fā)生的概率為0.6%；結節(jié)直徑5～10 mm(結節(jié)體積100～300 mm3)患者肺癌發(fā)生的概率為0.9%～5.8%，需要CT隨訪；結節(jié)直徑≥10 mm(結節(jié)體積≥300 mm3)患者肺癌發(fā)生的概率為11.1%～26.2%，應采取進一步措施。
VDT >600 d患者肺癌發(fā)生的概率為0%～0.9%；VDT為400～600 d患者肺癌發(fā)生的概率為4.0%；VDT <400 d患者肺癌發(fā)生的概率為6.7%～25.0%。
由此可見，隨著低劑量CT篩查早期肺癌方案的不斷完善以及對大量隨機對照研究結果的經驗積累，低劑量CT在早期篩查方面會得到廣泛的應用，對肺癌的早期發(fā)現、診斷及治療的價值極大(圖1，圖2)。
圖1，2
64歲，體重52 kg女性的兩種LDCT掃描圖像質量相同。圖1為LDCT：DLP 36.4 mGy–cm＝25張胸片≤0.5 mSv射線量；圖2為Ultra–LDCT：DLP 14.6 mGy–cm＝10張胸片≤0.2 mSv射線量
圖3
左上肺有2個病灶，小的在前，位于胸膜旁，3 mm磨玻璃微結節(jié)，周圍未見細小血管，屬典型腺樣增生(AAH)；大的在后，位于脊柱旁，10 mm磨玻璃小結節(jié)，有外周血管移動進入，符合肺原位腺癌(AIS)。經VATS葉切手術，病理證實
圖4
CT增強掃描右下肺背段脊柱旁6 mm磨玻璃影，其前緣可見微小血管進入內部。視頻輔助胸腔鏡手術及病理診斷：AIS
圖5
同一病例的冠狀面圖像重組示CT增強掃描6 mm AIS內的腫瘤微血管CT成像征
圖6
同一病例的矢狀面CPR圖像重組示6 mm AIS腫瘤微細血管CT成像征：血管移動及血管聯通(增強掃描)，這是AIS與AAH兩者的鑒別要領
至于低劑量CT篩查肺癌的'非'，主要是低劑量CT篩查早期肺癌時能否使患者真正受益存在爭議，其中主要問題是篩查過度、診斷的誤漏、臨床隨訪時間的長期性、醫(yī)療費用的增加以及輻射劑量誘發(fā)癌變的可能性等，是質疑肺癌篩查 '弊'大于'利'的基本觀點。
Croswell等發(fā)現，低劑量CT一次掃描的累積假陽性概率為21%，二次累積假陽性的概率為33%；低劑量CT篩查肺癌時還有32%的粟粒–微結節(jié)癌被誤診或漏診；對微小結節(jié)的生長率評價及正常測定比較困難；在微結節(jié)體積不變的情況下，大多數需要3個月、6個月或至少3年的隨訪檢查，這對受檢者來說也是一種傷害。
另外，通過分析I–ELCAP和NLST研究結果發(fā)現，低劑量CT檢出的肺癌病例僅占所有受檢者的1.3%～2.7%，而檢出的良性病變是肺癌病例的10倍左右，說明肺癌篩查的特異度很低。
被發(fā)現良性病變的受檢者極可能接受不必要的后續(xù)檢查，在等待檢查結果期間可能產生焦慮情緒，部分患者甚至接受了外科手術，增加了發(fā)生手術風險和術后并發(fā)癥的機會，由此推論低劑量CT的成本效益是無法準確估算的。
美國梅奧診所的數據顯示，篩查發(fā)現的肺癌患者中50%有吸煙史，如果美國每年篩查5 000萬吸煙者中50%的人群就可能花費1 160億美元?？偠灾?，評估費用高的研究考慮了更久的年限，納入了很多其他研究忽略掉的變量，各研究結果均提示肺癌的篩查占用了大量的公共衛(wèi)生資源[7]。
低劑量CT篩查肺癌有爭議的問題在于：(1)是否需要篩查；(2)有無更好的篩查方法；(3)如果需要低劑量CT篩查，如何解決假陽性率高、過度診斷、增加醫(yī)療費用和輻射誘發(fā)癌變等問題。
發(fā)達國家肺癌的5年生存率已達20%以上，部分國家確診時可接受手術的患者約占2/3。我國肺癌患者的5年生存率低，2/3患者發(fā)現時已為晚期。因此，迫切需要研發(fā)新的早期篩查肺癌的方法，以提高肺癌患者的生存率。
既然需要篩查，就需要具有簡便、易行、價廉、敏感、特異且易重復等特點的篩查技術，其中易行、特異、敏感、易重復和無創(chuàng)等尤為重要。在無創(chuàng)篩查技術中，最早研究的是X線胸片和脫落細胞學，但痰液細胞學檢查陽性率低，而優(yōu)化的細胞學檢查方法對Ⅰ期肺癌的敏感度僅35%，常規(guī)痰細胞學檢查的陽性率僅為肺癌患者的16%。
盡管文獻報道血液和呼出氣標志物也可能用于篩查肺癌，但目前仍處于研究階段。為此，目前可用于大規(guī)模篩查的臨床技術中，只有低劑量CT的科學性和可行性最佳，易于推廣和被篩查者接受(圖1，圖2)。
雖然低劑量CT一詞使用已有30年，但并無明確嚴格的定義。最新發(fā)布的NCCN肺癌篩查指南中提示，低劑量CT的輻射劑量約相當于常規(guī)掃描時的10%～30%。
就具體掃描參數而言，對于體型較小的受檢者(BMI≤30 kg/m2)，掃描條件為100～120 kVp，≤40 mAs，總劑量≤0.2 mSv；對于體型較大的受檢者(BMI>30 kg/m2)，掃描條件為120 kVp，≤60 mAs，總劑量≤0.5 mSv；其他條件包括：應用16排以上探測器的機型，機架旋轉速度≤0.5，采集時間≤10 s，重建層厚≤3mm等。
低劑量CT篩查可發(fā)現更多小結節(jié)，通常是數量較多、大小不一、新舊交替、種類復雜，多無特征，這就給診斷帶來了新的問題。為避免過度診斷，篩查后可參考中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組和中國肺癌防治聯盟專家組制定的原發(fā)性支氣管肺癌早期診斷中國專家共識(草案)[8]和中國專家肺結節(jié)診治共識[9]，采用CT增強掃描方法進行鑒別診斷。
肺原位腺癌(AIS)在CT影像上表現為局灶性磨玻璃結節(jié)(GGN)，邊緣光整，直徑≤3 cm，其特征是在云霧狀磨玻璃結節(jié)周邊有微細血管移動進入其內部，同時在其內部還可有豐富的微血管分支互相連通，形成非常特殊的腫瘤微血管CT成像征，再使用圖像后處理技術，如多平面重建(MPR)、曲面重建(CPR)及容積重建(VR)，可進一步提高其顯示率，同時GGN的強化值、灌注值也均高于良性結節(jié)，這是其與不典型腺瘤樣增生(AAH)和其他良性結節(jié)最為關鍵的差別[10]。
為此，提高診斷率的關鍵是如何提高CT的特異性。CT診斷中癌性結節(jié)的準確性可達70%～80%，經過圖像后處理可以提高CT對肺癌的確診率。只要把握好肺原位腺癌的診斷，就可降低假陽性率，避免誤診、漏診和過度診斷，從而提高0～Ⅰ期肺癌的檢出率(圖3、圖4、圖5、圖6)。
在不能明確診斷時，應依據肺結節(jié)診治中國專家共識[9]建立適當的隨訪周期。對影像學隨訪、支氣管鏡檢查或經皮肺穿刺仍不能明確病變性質且高度懷疑肺癌的患者，建議多學科共同討論制定下一步診療計劃[11]。
雖然對高度懷疑肺癌者手術切除有過度治療的風險，但延誤手術造成轉移更會遺恨終生。為避免這種情況，需要仔細研究病史，結合無創(chuàng)和有創(chuàng)檢查結果、流行病學、手術風險評估及患者個人意愿，科學地評價病灶的良惡性，制定合理的診治方案。
我國低劑量CT的價格較便宜，在上海已接近胸部正側位片的價格，僅為歐美國家價格的1/20～1/40。晚期肺癌患者診斷后的化療、放療和靶向治療等所花去的費用即足夠行數百次低劑量CT檢查，可以抵消上百人花費的篩查費用。
此外，治愈早期患者還具有積極的社會效益，進一步創(chuàng)造更大的經濟和社會效益。根據I–ELCAP的估算，低劑量CT篩查的費用低于200美元，近似于乳腺癌篩查所需的費用，而早期肺癌的手術費用不到進展期肺癌費用的一半。
2014年11月6日《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的臨床試驗分析中建議[12]，針對高風險的吸煙者及曾經吸煙者每次胸部CT篩查掃描的費用醫(yī)療保險將承擔285美元。依據NLST研究結果進行篩查的成本是合算的。在中國這一效益會更加明顯，如果我們將目前診斷后可手術率從1/3提高到1/2或者2/3，節(jié)省的化療、放療和靶向治療等的費用可達200億人民幣。
CT檢查已成為當今醫(yī)療中最主要的診斷工具，2008年美國此項檢查超過了7 000萬人次，我國的CT檢查人數遠遠超過此數量。眾所周知，放射線可對人體造成損傷，使大部分患者對CT檢查產生恐懼心理，甚至拒絕CT檢查。
澳大利亞統(tǒng)計了1985–2005年有醫(yī)療記錄的110萬青年人，其中68萬人接受過CT檢查，發(fā)現每1 400個20歲前接受CT檢查的年輕人，在10年中可有1個人發(fā)生腫瘤，但很難肯定一定是X線所致。
美國麻省總醫(yī)院報道了2003–2007年21 945例18～35歲青年人共接受了16 851次胸部CT和21 112次腹部CT檢查，隨訪5.5年后發(fā)現，因放射線引發(fā)腫瘤而死亡的風險遠遠低于因基礎疾病引起的死亡風險[13]，說明CT檢查帶來的益處遠高于風險。低劑量CT單次劑量可低至1.5 mSv以下，與乳房X線攝影篩查同樣處于安全范圍內，不存在射線輻射危害過高的問題[14]。
另外，Henschke等發(fā)現，與非篩查隊列相比，低劑量CT篩查可使肺癌的病死率降低64%。
由此美國計劃將肺癌篩查納入醫(yī)療保險，據美國聯邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心(CMS)介紹，根據NLST的結果，篩查對象為：(1)年齡55～74歲；(2)至少有30包年的吸煙史；(3)正在吸煙或戒煙<15年者。凡符合以上3項標準的人群，自2015年1月起醫(yī)療保險可負擔每年1次的低劑量CT肺癌篩查費用，這就提示每年1次的低劑量CT的放射劑量不會對人體產生不良影響。
隨著低劑量CT篩查早期肺癌方案的完善以及大量隨機對照試驗結果的積累，在早期篩查與肺結節(jié)診治方面會得到廣泛的應用，而且隨著腫瘤研究技術的不斷改進，如CAD輔助低劑量CT、PET/CT、分子成像、基因組學等的研究，對肺癌的早期發(fā)現、綜合診斷及治療將有極大的價值。
國楨，白春學
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