癌癥引起的骨痛是最常見的疼痛類型，1/3出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的病人會表現(xiàn)為骨痛。根據(jù)尸檢結(jié)果以及骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致疼痛頻率的知識，可以推測在英國癌癥誘導(dǎo)骨痛的發(fā)生率約為每年30000例。
隨著癌癥治療的改善，這意味著許多病人即便發(fā)生轉(zhuǎn)移也可以存活幾年，因此癌癥誘發(fā)的骨痛會較以往進(jìn)一步提高。目前認(rèn)為癌癥誘導(dǎo)的骨痛是最難治療的疼痛，因?yàn)樗Ｅc荷重和運(yùn)動有關(guān)。毫不奇怪，這會影響病人的日常功能和和情緒，甚至可能因此入院。
由于癌癥誘發(fā)的骨痛很常見，臨床醫(yī)生經(jīng)常會遇見病人出現(xiàn)爆發(fā)痛的情況。識別爆發(fā)痛并給予適當(dāng)?shù)闹委?，并對這方面治療有較深刻的認(rèn)識，這些對醫(yī)生來說都非常重要。英國的KaneCM醫(yī)生在 BMJ雜志上發(fā)文，就癌癥誘發(fā)的骨痛從概念、發(fā)病機(jī)制以及治療幾個方面進(jìn)行了討論。
什么是癌癥誘導(dǎo)的骨痛？
癌癥誘導(dǎo)的骨痛是一種特殊的疼痛狀態(tài)，與炎癥和神經(jīng)病理性疼痛既有相同也有不同。最重要的變化是骨平衡的變化，導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。健康骨的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞受到調(diào)節(jié)維持骨吸收和骨形成的平衡，這一過程主要通過RANKL完成。出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時，RANKL表達(dá)增加，破壞骨形成和骨吸收的平衡過程，破骨細(xì)胞活性增加，出現(xiàn)骨損害。
癌細(xì)胞也能刺激局部炎癥介質(zhì)產(chǎn)使微酸環(huán)境化，酸化環(huán)境使骨髓和骨基質(zhì)中的外周神經(jīng)末梢更加敏感。當(dāng)癌癥侵蝕神經(jīng)末梢，導(dǎo)致包含有炎癥性和神經(jīng)性的混合性痛，這種混合性痛會導(dǎo)致脊髓過度興奮，產(chǎn)生持續(xù)疼痛，運(yùn)動時對疼痛格外敏感。
哪些人會出現(xiàn)癌癥誘導(dǎo)的骨痛？
只要癌癥轉(zhuǎn)移至骨，任何地方都可以出現(xiàn)骨痛，最常誘發(fā)骨痛的癌癥包括前列腺癌、乳癌、肺癌和淋巴瘤。最常見的轉(zhuǎn)移位置是脊柱、骨盆、長骨和肋骨。尸檢顯示高達(dá)70%死于癌癥的病人會有骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移在身體多個部位都可出現(xiàn)（圖1）。
圖1 影像學(xué)顯示的骨轉(zhuǎn)移 A)骨掃描顯示全部骨骼的轉(zhuǎn)移性改變 ；B)脊柱平片顯示脊柱溶骨性骨轉(zhuǎn)移； C)平片顯示顱骨多發(fā)骨轉(zhuǎn)移； D)平片顯示左側(cè)股骨上部溶骨性損害。
但是不是所有骨轉(zhuǎn)移的病人都會出現(xiàn)疼痛，一項(xiàng)大型研究顯示只有1/3的病人會出現(xiàn)有癥狀的骨痛。仍不清楚為什么這些骨轉(zhuǎn)移可以產(chǎn)生疼痛而其它骨轉(zhuǎn)移卻不會。
癌癥誘發(fā)的骨痛的臨床特征是什么？
對2011名病人的調(diào)查研究顯示癌癥誘導(dǎo)的骨痛是惱人的、痛苦的、終日不使人安寧的。疼痛通常表現(xiàn)為混合性的基礎(chǔ)性疼痛，當(dāng)運(yùn)動或負(fù)荷時加重，伴有陣發(fā)性加重。在一項(xiàng)歐洲觀察性研究中，共1000名癌癥患者，85.5%病人報告有疼痛陣發(fā)性發(fā)作。運(yùn)動相關(guān)的疼痛加重會極為影響病人的功能和日?；顒印?br>
癌癥誘導(dǎo)的骨痛最常表現(xiàn)為下背部、骨盆、長骨和肋骨疼痛，是癌癥誘發(fā)的骨痛的特征，或是提示以往曾治療過的病人復(fù)發(fā)的表現(xiàn)。所以不論病人是否有活動性癌癥，在上述部位存在持續(xù)性疼痛時醫(yī)生要警惕骨轉(zhuǎn)移的可能性。檢查結(jié)果通常是非特異性的，只表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移位置的壓痛或與運(yùn)動有關(guān)的疼痛。
骨轉(zhuǎn)移會削弱骨的強(qiáng)度，即使偶爾的運(yùn)動、蹦跳或摔倒就會導(dǎo)致病理性骨折。脊柱疼痛提醒醫(yī)生注意脊柱壓縮性骨折，特別存在感知功能受損、腿部力量減弱或膀胱和腸道功能改變。即便沒有警示癥狀，這類病人也應(yīng)進(jìn)行充分的神經(jīng)學(xué)檢查，進(jìn)行MRI檢查的門檻很低。
即使輕度懷疑，也應(yīng)向病人的腫瘤醫(yī)生咨詢，回顧性隊(duì)列研究顯示診斷脊髓受壓時如果病人能夠行走與總生存有關(guān)，也與治療后行走的能力有關(guān)。早期診斷和治療脊髓受壓能明顯改善病人生活質(zhì)量。
癌癥誘導(dǎo)的骨痛初始應(yīng)當(dāng)怎樣治療？
治療的第一步是簡單的治療，可以由非專家進(jìn)行，而轉(zhuǎn)診進(jìn)行專業(yè)治療如放療或雙磷酸鹽治療隨時可以進(jìn)行。如果初起治療無效，就應(yīng)考慮對持續(xù)疼痛的病人轉(zhuǎn)診，或是對盡管治療但疼痛迅速加重的病人轉(zhuǎn)診，對鴉片類藥物產(chǎn)生毒副反應(yīng)的病人也要轉(zhuǎn)診，或是病人有病理性骨折或脊髓受壓時也要考慮轉(zhuǎn)診。
非藥物干預(yù)
治療癌癥誘導(dǎo)的骨痛最重要的方面是鼓勵病人自我治療進(jìn)行非藥物干預(yù)。對1000名歐洲癌癥病人的觀察性研究顯示運(yùn)動時產(chǎn)生疼痛的病人，很多都有骨轉(zhuǎn)移，43%病人經(jīng)過非藥物干預(yù)可以緩解疼痛，常用的方法是休息或睡眠。行為調(diào)整，如避免過多運(yùn)動，提供合適的運(yùn)動輔助工具（如拐杖、助行架），都有助于維持病人日常功能和生活。
WHO疼痛階梯
對疼痛病人來說，主流治療方法是WHO的緩解癌痛，也就是大家熟知的階梯止痛。觀察性研究顯示73%的病人根據(jù)指南治療可以獲得充足的止痛效果，但仍有一小部分病人盡管接受了強(qiáng)阿片類藥物治療，但疼痛控制仍不滿意。
WHO階梯治療的第一步是非阿片類止痛劑，如撲熱息痛或非甾體類抗炎藥。雖然一些病人對非處方止痛藥有效，但系統(tǒng)回顧檢查了撲熱息痛對癌痛的有效性，結(jié)果顯示耐受性雖然好，但獲益并不明顯，尤其是與強(qiáng)阿片類藥物合用時。
非甾體抗炎藥在癌癥誘導(dǎo)的骨痛治療中通常較其它疼痛治療更有效，因此有理由假設(shè)此類疼痛大部分由炎性成分介導(dǎo)。2012年一項(xiàng)研究顯示在癌痛治療時強(qiáng)阿片類藥物中加入非甾體抗炎藥可以有部分獲益，但證據(jù)有限也很弱。
關(guān)于非甾體抗炎藥的副作用也有許多關(guān)注，但這項(xiàng)研究中并示顯示加入非甾體抗炎藥后附加的損害。這項(xiàng)研究也未就癌癥誘導(dǎo)的骨痛進(jìn)行亞組分析，因此不支持非甾體抗炎藥對癌癥誘導(dǎo)的骨痛格外有益這一觀點(diǎn)。
WHO階梯治療的下一步是使用弱阿片類藥物，研究顯示曲馬多和可待因治療癌痛時獲益非常有限，但卻伴有非常顯著的惡心、嘔吐，尤其與芬太尼合用時。這些研究的作者沒有報告患有骨轉(zhuǎn)移的病人的比例。因此臨床上常常越過這一步直接使用低劑量強(qiáng)阿片類藥，如果非阿片類止痛藥無效時。
強(qiáng)阿片類藥
強(qiáng)阿片類藥為癌癥誘導(dǎo)骨痛病人治療的基礎(chǔ)用藥，英國國家健康和優(yōu)質(zhì)治療委員會發(fā)表了指南，指導(dǎo)如何開始和使用強(qiáng)阿片藥物進(jìn)行姑息治療。這個指南并不是特殊針對癌癥誘導(dǎo)的骨痛，但治療原則是直接相關(guān)的。
幾個小型隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)緩釋和即嗎啡在有效性和副作用方面沒有不同，決定使用哪種劑型需病人與醫(yī)生共同商議決定。幾種不同的強(qiáng)阿片類藥物的制劑都可應(yīng)用。一項(xiàng)meta分析顯示嗎啡與其它強(qiáng)阿片藥相比在有效性上沒有不同。根據(jù)一項(xiàng)研究，強(qiáng)阿片藥物使大約75%病人疼痛控制良好。這項(xiàng)研究中依舊沒有亞組分析癌癥誘導(dǎo)的骨痛。
英國NICE推薦口服藥物治療者，嗎啡為優(yōu)選藥物。嗎啡與羥考酮相比，治療強(qiáng)度與副作用相似。經(jīng)皮阿片（芬太尼或丁丙諾啡）較少產(chǎn)生便秘。開始阿片滴定治療后若疼痛控制仍不理想或治療失敗應(yīng)進(jìn)一步咨詢專家。治療爆發(fā)痛通常不滿意，因?yàn)檫@種疼痛通常只持續(xù)5分鐘，多為運(yùn)動相關(guān)，一半病人15分鐘內(nèi)改善，因此治療非常具有挑戰(zhàn)性。
一項(xiàng) meta分析對快速起效芬太尼制劑進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其治療爆發(fā)痛明顯優(yōu)于口服嗎啡。同口服嗎啡相比，治療后10分鐘和15分鐘仍需要治療的數(shù)目是18和12，這意味著12人接受快速起效芬太尼治療后15分鐘，只有一人獲益，而嗎啡則同。
由于此制劑花費(fèi)增加，現(xiàn)在建議使用即釋嗎啡作為優(yōu)選治療，如果療效不佳再試用快速起效芬太尼制劑。由于研究中病人都已使用阿片類藥物作為基礎(chǔ)用藥，因此副反應(yīng)定量很困難。便秘是最常見的阿片治療副反應(yīng)，治療同時應(yīng)給予緩瀉藥物處理。
其它藥物干預(yù)
輔助性藥物如抗抑郁藥和抗癲癇藥可能增加止痛藥作用，并具有靶向神經(jīng)性疼痛的作用。2011年一項(xiàng)系統(tǒng)回顧對與阿片合用的治療癌痛的這類藥物進(jìn)行了檢測，對于疼痛中有神經(jīng)性疼痛成分的病人的疼痛評分有中度減少，但副作用明顯增加。通常在4-8天內(nèi)可見到獲益，超過這段時間后就不會繼續(xù)改善，結(jié)論僅供參考。
雖然動物研究中顯示加巴噴汀對癌癥誘導(dǎo)的骨痛有重要的止痛作用，但沒有證據(jù)表明這類藥物在人類一樣發(fā)揮作用。現(xiàn)在沒有證據(jù)支持使用甾體類藥物治療癌癥誘導(dǎo)的骨痛，二項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示對癌癥沒有持續(xù)作用。利多卡因貼片并不會全身吸收，無充分證據(jù)支持用其治療癌癥誘導(dǎo)的骨痛。
還有哪些治療選擇呢？一旦開始進(jìn)行治療，就需要進(jìn)一步治療維持功能和生命質(zhì)量。
放療
放療可以明顯減少骨痛，是最有效的治療癌癥誘導(dǎo)的骨痛的方法，病人如果是明確癌癥誘導(dǎo)的骨痛應(yīng)當(dāng)盡快轉(zhuǎn)診。比較單次劑量放療和多次劑量放療發(fā)現(xiàn)二者無明顯差別。二種方法都可在60%的病人改善疼痛，25%疼痛完全消失。這意味著單次劑量放療有效，即便對非常脆弱的病人來說也是可以耐受的。
在一個包括850人的隨機(jī)試驗(yàn)中，大部分病人初始對放療有反應(yīng)，但疼痛會復(fù)發(fā)，28%病人在2個月后重新放療仍可以緩解疼痛，這有助于改善生活質(zhì)量。
放射性同位素治療
病人轉(zhuǎn)診進(jìn)入專科治療，有機(jī)會接受內(nèi)分泌治療和化療，同時也有機(jī)會接受放射性同位素治療。大部分證據(jù)來源于前列腺癌，顯示放射性同位素能緩解疼痛1-6個月，不增加止痛藥物的使用量，但是嚴(yán)重的副反應(yīng)常見，如白細(xì)胞減少、血小板減少。
雙磷酸鹽
雙磷酸鹽如帕咪磷酸鹽、唑來磷酸可用于骨轉(zhuǎn)移減少骨痛和骨事件。這類藥物主要抑制破骨細(xì)胞功能。通常來說這類藥物用于阻止骨相關(guān)事件，減少乳癌、前列腺癌、肺癌和多發(fā)性骨髓瘤引起的疼痛。英國NICE只推薦早期使用雙磷酸鹽治療乳癌相關(guān)的骨痛。NICE建議當(dāng)姑息性治療和放射治療使用后，這類藥物可以用于肺癌和前列腺癌。
隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示雙磷酸鹽能在數(shù)年內(nèi)持續(xù)降低乳癌疼痛評分，盡管前列腺癌疼痛評分隨時間逐漸提高，但雙磷酸鹽組與安慰劑組相比仍顯示其利于減少骨痛。一項(xiàng)大型試驗(yàn)中前列腺癌骨痛病人隨機(jī)接受單次伊班磷酸治療或是單次放療，4周總反應(yīng)率分別為49%和53%， 12周時一樣無差別。這意味著放療和雙磷酸鹽治療是同等有效恰當(dāng)?shù)母深A(yù)手段。
2002年一篇Cochrane綜述檢測了雙磷酸鹽對癌癥誘導(dǎo)的骨痛的作用，并計(jì)算出治療后4周、7周和12周時需要治療數(shù)為11。文章總結(jié)雖然證據(jù)支持使用雙磷酸鹽，但不應(yīng)作為一線治療，這一點(diǎn)與NICE的推薦一致。由于多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致骨痛的病人，綜述顯示在疼痛治療上可以從雙磷酸鹽治療上獲益。
狄諾塞麥
狄諾塞麥?zhǔn)且环N新型制劑，主要抑制RANKL，臨床試驗(yàn)顯示減少骨骼相關(guān)事件中明顯獲益。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中招募了乳癌病人，表現(xiàn)為輕度骨痛。同接受唑來磷酸治療者相比，接受狄諾塞麥治療者中位進(jìn)展到出現(xiàn)中度或重度疼痛時間明顯延遲，但在晚期接受止痛治療上二組無明顯差別。
干預(yù)治療的程序
如果病人接受阿片類藥物治療后仍有復(fù)雜的癌癥誘導(dǎo)的骨痛，要考慮放療或雙磷鹽治療或轉(zhuǎn)診至疼痛治療專門機(jī)構(gòu)。有證據(jù)支持對使用高劑量鴉片治療難治性疼痛的病人鞘內(nèi)植入可以減少疼痛改善生存。
手術(shù)
如果病人PS評分尚可，可考慮預(yù)防性手術(shù)以緩解癌癥誘導(dǎo)的疼痛。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示經(jīng)皮穩(wěn)定下肢長骨可以明顯減少疼痛。一旦病理性骨折發(fā)生，骨科干預(yù)能穩(wěn)定骨折。
其它治療
盡管沒有足夠證據(jù)支持，但也可以考慮其它治療。在一項(xiàng)Cochrane綜述中表明針灸治療顯示對癌性疼痛有效，但證據(jù)不充足。經(jīng)皮電神經(jīng)刺激（TENS）的治療證據(jù)也不充分，一項(xiàng)小型試驗(yàn)中顯示TENS可以減少運(yùn)動時的疼痛評分。病人應(yīng)當(dāng)意識到非藥物治療的好處，也許可以自行采取一定措施進(jìn)行治療，那么TENS就有一定的應(yīng)用價值。
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