至今，醫(yī)學界仍沒有停止對阿司匹林作用和副作用的研究和討論。
撰文 | 邱琳
編輯 | 萬朵
早在公元前460年至公元前377年，現代醫(yī)學之父希波克拉底曾記錄使用柳樹皮和葉子制成的粉末鎮(zhèn)痛、退燒。1763年，英國牧師Edward Stone發(fā)現柳樹皮中的有效成分水楊酸（salicylic acid）。1838年，Raffaele Piria將從柳樹皮中提取的水楊苷（salicin）分解成糖和水楊醛（salicylaldehyde），并將水楊醛進一步轉化為無色針狀結晶酸——水楊酸。
然而，水楊酸作為口服藥物對胃的刺激性太大，科學家們需要一種更溫和的化合物。1853年，法國化學家Charles Frederic Gerhardt用水楊酸鈉（sodium salicylate）和乙酰氯生成了乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）。此后，德國拜爾開始使用乙酰水楊酸替代高刺激性的水楊酸，研究其醫(yī)療用途，并為其注冊了一個商標叫做阿司匹林（Aspirin），將其推廣到全世界[1]。
之后，阿司匹林一直作為止痛藥來使用，有時也用于退燒。另外，每日服用低劑量的阿司匹林（75mg）可以降低血液的粘稠度，被認為有助于預防心血管疾病和中風。
但是，阿司匹林也存在一些副作用。雖然中風大多數是由腦血管中的血凝塊引起的，但也有一些中風病例是由出血造成的，阿司匹林稀釋血液的作用有時會使病人更容易出血。阿司匹林還會引起消化不良，極少數情況下可能導致胃潰瘍。此外，它對于兒童也并不安全。
2018年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》和《柳葉刀》分別發(fā)表4篇關于阿司匹林的研究論文，又一次將阿司匹林送上了熱門話題。
其中來自同一課題組的兩篇研究論文將重點放在了阿司匹林對于健康老年人的作用上[2,3]。在2010年至2014年間，研究人員在澳大利亞和美國共招募了19114位老人，他們平均年齡74歲，沒有心血管病史、癡呆或身體殘疾。
這些老人被隨機分配到實驗組和對照組，實驗組的老人每天口服100mg阿司匹林，對照組老人每天服用等量的安慰劑，研究組每隔幾年對這些老人做一次隨訪，中位隨訪時間為4.7年。
研究表明，死亡、癡呆或持續(xù)性身體殘疾的綜合發(fā)生率，在服用阿司匹林的實驗組老人中是每年21.5例/1000人，在服用安慰劑組的老人中是每年21.2例/1000人，風險比為 1.01[3]。
對于心血管疾病來說，阿司匹林組的發(fā)生率為每年10.7例/1000人，安慰劑組的發(fā)生率為每年11.3例/1000人，風險比為0.95[4]。
以上數據顯示，實驗組和安慰劑組差異并不明顯。
而對于大出血的癥狀來說，阿司匹林組為每年8.6 例/1000人，對照組則為每年6.2例/1000人，兩組間風險比為1.38，實驗組要高于對照組[4]。
綜上，研究人員認為，健康老年人服用阿司匹林作為心血管病和中風的初級預防措施，并沒有顯著降低罹患心血管疾病的風險，且不能延長健康生活（包括無癡呆和身體殘疾）年限，反而會導致大出血的風險顯著升高。
另一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究中，研究人員以患有糖尿病但沒有明顯心血管疾病的患者作為研究對象并進行隨訪（中位隨訪時間7.4年），得出結論認為服用阿司匹林可以幫助這些患者預防嚴重的心腦血管病，但同時可能導致大量出血，因此其益處在很大程度上被大出血的危害所抵消[5]。
而發(fā)表在《柳葉刀》上的研究報告對患心血管疾病風險較低的人群進行了實驗和隨訪，結果表明，對這些受試者而言，使用阿司匹林對于心血管疾病的初級預防作用并不顯著，而胃腸道出血風險增加[6]。
那么，老年人應該持續(xù)服用阿司匹林，來預防心血管病和中風嗎？
贊成意見
雖然去年發(fā)表的4篇研究論文都讓阿司匹林作為心血管疾病的初級預防措施更加受到質疑，但是來自愛爾蘭國立大學預防心臟病學教授、愛爾蘭戈爾韋國家預防心臟病研究所主任、美國約翰霍普金斯大學預防心臟病中心的兼職教授John W. McEvoy認為仍有足夠的理由在一些情況下推薦服用阿司匹林。
首先，對于過去所有研究數據、臨床結果的綜合統(tǒng)計分析（薈萃分析）一致表明，低劑量阿司匹林可降低非致命性心肌梗塞和非致命性心血管疾病的發(fā)生率。不少人認為在最近的研究中，阿司匹林降低非致命性心肌梗塞的證據在減弱，然而，值得注意的是，心肌梗塞的診斷標準和所使用生物標志物的敏感性近年來發(fā)生了重大變化。
較早期研究中主要使用的生物標志物敏感度較低（如肌酸激酶），還需要依賴心電圖進行檢測，這些方式能夠檢測到更廣泛的心肌梗塞，可以看到服用阿司匹林的實驗組心肌梗塞發(fā)病率明顯低于對照組。而近年的研究中主要使用了更敏感的生物標志物，如肌鈣蛋白，然而肌鈣蛋白通常代表心肌損傷，并不能很好地檢測到伴隨動脈粥樣硬化斑塊破裂的1型心肌梗塞。而阿司匹林恰恰是對預防后者更有幫助。
在去年的3項研究中，盡管總體上對阿司匹林的依從性僅有60%-70%，但服用阿司匹林的實驗組發(fā)生非致命性心肌梗塞的比例仍然明顯低于未服用阿司匹林的對照組。
而對于致命性的心血管疾病，就目前的研究數據來看，預防性服用阿司匹林并不能降低其發(fā)生率，但也沒有證據表明它會增加死亡率。同時，由于心肌梗塞的致死率已經大幅下降，而且由于隨訪的時間較短，近期的實驗在評估致死率方面尚不全面。
盡管阿司匹林會造成出血，每個病人也必須被告知這一點，但是多數的出血是相對輕微的，服用阿司匹林可能導致的致命出血風險遠小于發(fā)生心血管疾病的風險。即使用阿司匹林預防非致命性心血管疾病所需的藥量與造成出血的藥量相近，大多數患者還是傾向于服用阿司匹林以避免心臟病發(fā)作或動脈粥樣硬化性中風。
所以對70歲以上的老年人而言，盡管研究表明阿司匹林對預防初級心血管病并沒有很大益處，但支持老年人服用阿司匹林的贊成者仍認為年齡并不足以作為停用阿司匹林的原因。他們認為綜合所有的研究數據，并沒有證據表明阿司匹林的效果會因年齡而發(fā)生顯著改變。
他們認為，對于那些今后幾年極有可能出現心血管并發(fā)癥的人，以及參與討論了服用阿司匹林的風險與益處之后仍然希望服用的病人，繼續(xù)服用阿司匹林作為初級預防措施是合理可行的——但要注意，需要定期（至少每年）重新評估用藥的風險和益處；但是對于那些有競爭性非心血管疾病的人，或者有此類疾病隱患的人，可能就不再有理由將其用于初級預防。
反對意見
挪威奧斯陸大學心臟病學教授Sigrun Halvorsen則持反對意見，她認為，目前來看，阿司匹林對心血管疾病的初級預防作用不太大，而它導致大出血的增加抵消了它的正面作用。
相較于歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology）不建議對沒有明顯心血管疾病的患者進行抗血小板治療，美國預防服務組（U.S. Preventive Services Task Force）則建議根據患者的年齡以及10年內是否存在大的心血管病風險，酌情使用阿司匹林。
然而，美國心臟病學會（American College of Cardiology）在2019年的心血管疾病初級預防指南中建議更為嚴格地控制使用阿司匹林。這一轉變很可能與本文開頭所提的2018年4篇阿司匹林的研究論文有關：其中的兩項研究都說明沒有明顯證據表明阿司匹林比安慰劑更能降低發(fā)生心血管疾病的風險，而這3項研究都表明服用阿司匹林會增加大出血風險。
盡管有一部分研究表明，心血管病高危人群可從預防性服用阿司匹林中獲益；但對所有已發(fā)表的阿司匹林初級預防效果研究的薈萃分析都表明，與阿司匹林相關的心血管益處并不顯著，而大出血風險增加又抵消了這些微弱的益處（心血管疾病的絕對風險降低0.38%，大出血風險增加0.47%）。這條結論同樣適于心血管疾病高危人群。
而對于70歲以上的老年人，這些反對的聲音認為更應該以前面提到的兩篇研究成果[3,4]作為參考，因為在此之前，很少有老年人作為阿司匹林初級預防研究的受試者。這兩篇研究成果表明阿司匹林對老年人益處很少，但卻帶來的相當大的大出血風險。
當然，病人自身的需求也應該列入考慮范圍，如果病人傾向于冒著大出血的風險服用阿司匹林呢？于是問題又回到了阿司匹林在心血管病和中風的初級預防中是否有作用。研究表明，阿司匹林主要降低非致命性心肌梗塞和缺血性中風的風險，而對綜合中風（缺血性和出血性兼有）的風險幾乎或沒有影響。因此應該集中精力控制血壓，降低膽固醇水平，通過健康的生活方式來預防中風，而不必急于開出阿司匹林處方。
至今，醫(yī)學界仍沒有停止對阿司匹林作用和副作用的研究和討論。
作為醫(yī)生，決定是否使用阿司匹林仍需綜合權衡預防心血管疾病獲益、導致出血風險，以及患者的病史和偏好等許多因素。
而作為在猶豫是否服用阿司匹林來預防初級心血管病的患者，應該詳細詢問醫(yī)生的意見，遵循醫(yī)囑服用藥物，同時盡量通過規(guī)律作息、安排健康合理的飲食、適量運動來達到預防心血管疾病的目的。
參考資料
[1] Mary Bellis. History of aspirin. Inventors.about.com.
[2] Amanda Fernandes, John Mcevoy. “Doctor, Should I Keep Taking an Aspirin a Day?”. The New England Journal of Medicine. 2019, 380(20):1967-1970
[3] John J. McNeil, Robyn L. Woods, Mark R. Nelson, et al. Effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. The New England Journal of Medicine. 2018, 379(16): 1499-1508
[4] John J. McNeil, Rory Wolfe, Robyn L. Woods, et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. The New England Journal of Medicine. 2018, 379(16): 1509-1518
[5] Louise Bowman, Marion Mafham, Karl Wallendszus, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine. 2018, 379(16) : 1529-1539
[6] J Michael Gaziano, Carlos Brotons, Rosa Coppolecchia, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2018, 392(10152): 1036-46
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