來源 | 醫(yī)學(xué)界心血管頻道
2018年歐洲心臟病學(xué)會議（ESC）大會閉幕不久，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》于9月16日在線發(fā)表了3篇關(guān)于阿司匹林的論文，再次引發(fā)了各界熱烈的討論。
這3篇論文是對ASPREE（Aspirin in Reducing Events in the Elderly）研究主要終點和部分次要終點的呈現(xiàn)[1-3]。ASPREE研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入19000多例70歲及以上（西班牙裔和非裔美國人≥65歲）的健康老年人，旨在確定每日小劑量阿司匹林在延長老年人無障礙生存方面的潛在獲益是否超過風(fēng)險。中位隨訪時間為4.7年[1]。
圖1：ASPREE研究設(shè)計
ASPREE研究不會改變阿司匹林心血管疾病一級預(yù)防的獲益-風(fēng)險
ASPREE研究主要復(fù)合終點是全因死亡、癡呆和持久性身體殘疾，主要終點并非心血管疾病一級預(yù)防為目的的阿司匹林現(xiàn)有心血管一級預(yù)防、二級預(yù)防的適應(yīng)癥，研究納入人群不需要具有任何心血管風(fēng)險[1]。主要終點未顯示出小劑量阿司匹林和安慰劑之間的顯著統(tǒng)計學(xué)差異[1]。因為主要終點未能達到，所以關(guān)于單個組成事件（例如死亡，包括癌癥死亡或心血管疾病死亡）的結(jié)果僅是探索性的。阿司匹林未降低心血管風(fēng)險（HR 0.95；95%CI：0.83-1.08）[3]的次要終點是探索性的。
因此，該研究結(jié)果對于小劑量阿司匹林在心血管事件一級預(yù)防中的評價沒有直接影響，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者個體情況，評估小劑量阿司匹林治療對個體患者獲益和風(fēng)險的預(yù)防作用。而作者認為對于阿爾茨海默病和癌癥等疾病，如果阿司匹林的治療在更為年輕的人群中開始或持續(xù)較長時間，則研究結(jié)果也不排除阿司匹林的有利作用[1]。
意料之外的癌癥死亡增加尚不能簡單歸咎于阿司匹林
全因死亡分析顯示，阿司匹林組全因死亡率增加，主要為癌癥死亡增加導(dǎo)致[2]。然而事實上，大多數(shù)參與者會在最后一次疾病的最后階段之前停止接受研究干預(yù)，這使得阿司匹林不太可能在該階段導(dǎo)致更高的死亡率[2]。該結(jié)果是意料之外的，并且與現(xiàn)有證據(jù)不符，因此需謹慎解釋分析，并應(yīng)繼續(xù)觀察[2]。另外，阿司匹林組癌癥發(fā)生率并未大幅增加（981例 vs 952例）[2]。
此外，有限的隨訪時長可能使阿司匹林對癌癥的預(yù)防效果出現(xiàn)之前研究就已結(jié)束，該研究特定的年齡范圍和有限的統(tǒng)計學(xué)效能也不足以確定阿司匹林對死亡（癌癥死亡）的影響[2]。因此，預(yù)計對ASPREE研究人群進行更長時間的隨訪以揭示可能存在的阿司匹林延遲的預(yù)防作用[2]。
阿司匹林心血管疾病一級預(yù)防仍需強調(diào)高危人群
ASPREE研究未納入心血管風(fēng)險升高的人群，參與者的心血管事件發(fā)生率僅為預(yù)期（22.4/1000人年）的一半[3]。雖然納入的老年人群具有一定的風(fēng)險水平，但藥物使用降低了原本較高的風(fēng)險，從而掩蓋了阿司匹林的獲益。11%的參與者在入組前已使用阿司匹林，伴隨藥物使用率為87%，他汀使用率為34%，多藥（5種以上）治療率為27%[1]。另外，只有大約2/3的參與者依從研究治療方案，這可能導(dǎo)致阿司匹林對心血管結(jié)局的獲益被低估[3]。
主要不良心血管事件（MACE）是抗栓治療研究常用終點，但該研究未預(yù)先設(shè)定。雖然研究結(jié)果顯示阿司匹林在心血管復(fù)合事件方面未顯著獲益，但MACE（致死性CHD、非致死性MI、致死性或非致死性卒中）的事后分析顯示阿司匹林在老年人中呈獲益趨勢（7.8/1000人年 vs 8.8/1000人年，HR 0.89；95%CI：0.77-1.03）[3]。
阿司匹林的出血是“心里有數(shù)”的，且可防可控
ASPREE結(jié)果顯示，阿司匹林主要增加了顱內(nèi)出血和上消化道出血，并未增加致死性出血[3]。阿司匹林組出血更高是意料之內(nèi)的，因為出血是抗血小板藥物的明確不良反應(yīng)之一。在ASPREE研究中觀察到老年參與者的出血與既往70歲以上人群的科學(xué)證據(jù)以及阿司匹林總體安全性相符[4,5]，顱內(nèi)出血發(fā)生率增加與現(xiàn)有嚴重出血隨年齡增加的認知也是一致的[6]。阿司匹林增加的上消化道出血在臨床上是可防可控的，而研究人群僅25%使用了質(zhì)子泵抑制劑（PPI），2%使用H2受體拮抗劑（H2RA）[3]。
ASPREE并非阿司匹林心血管疾病一級預(yù)防研究，因此研究結(jié)果并不影響阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的地位。臨床醫(yī)生需依據(jù)現(xiàn)行指南，對一級預(yù)防適宜人群（獲益大于風(fēng)險的心血管高危人群）使用阿司匹林以預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，同時應(yīng)全面防控阿司匹林相關(guān)出血，以增加臨床凈獲益。
參考文獻：
1. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1800722.
2. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955.
3. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1805819.
4. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60.
5. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86.
6. De Berardis G, Lucisano G, D'Ettorre A, et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes. JAMA. 2012 Jun 6;307(21):2286-94.
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