衰老是一種自然過程，隨著時間的流逝，萬事萬物都會走向衰敗，這似乎是無法更改的自然規(guī)律。近年來，隨著全球老齡化浪潮的加速，世界各國紛紛掀起了一股抗衰老研究的熱潮，各種抗衰老藥物和療法也相繼被發(fā)掘，許多富豪也紛紛投資抗衰老研究。
2020年10月，億萬富翁 Yuri Milner 在他位于美國加州洛斯阿爾托斯山的豪宅中舉行了一次為期兩天的科學(xué)會議，這次會議邀請了大批科學(xué)家參加，會議的主題是：如何使用生物技術(shù)讓人更年輕。這次會議的直接結(jié)果是，誕生了一家名為 Altos Labs 的抗衰老公司。
2022年1月，Altos Labs 攜30億美元巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學(xué)領(lǐng)域有史以來規(guī)模最大的一筆融資。投資人包括亞馬遜創(chuàng)始人、世界首富貝索斯，以及臉書早期投資人 Yuri Milner 等人。該公司創(chuàng)始團隊陣容強大，科學(xué)家團隊同樣耀眼，5位諾獎得主作為高級科學(xué)顧問或董事會成員加入，還有多位抗衰老領(lǐng)域頂尖學(xué)者加盟。
Altos Labs 公司的長期計劃是通過生物重編程技術(shù)是細胞重新恢復(fù)活力，進而擴展到動物乃至人類，最終實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老、延長人類壽命的理想。
但該公司也表示，短期目標并不包括盈利，目前將致力于在科學(xué)上取得突破，通過破解細胞再生的奧秘，來逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致傷害和殘疾的疾病和衰老過程，以創(chuàng)造一種全新的醫(yī)學(xué)方法，安全有效地重編程細胞，為未來醫(yī)學(xué)開辟新的前景。
今天我們通過 Altos Labs 公司發(fā)表的一系列論文來了解這家抗衰老公司成立三年來取得的突破和進展。
全面繪制哺乳動物DNA甲基化網(wǎng)絡(luò)
2023年8月11日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合僅200位學(xué)者在 Science 期刊發(fā)表了題為：DNA methylation networks underlying mammalian traits 的研究論文。
比較表觀基因組學(xué)是一個新興領(lǐng)域，將表觀遺傳特征與系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系相結(jié)合，以闡明物種特征，例如最大壽命。該研究使用靶向高度保守胞嘧啶的甲基化陣列平臺，從348個哺乳動物物種中生成胞嘧啶DNA甲基化譜。這些結(jié)果表明，DNA甲基化受到進化壓力和選擇的影響，這些數(shù)據(jù)為進化生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和衰老等不同領(lǐng)域提供了豐富的信息來源。
該研究使用348個哺乳動物物種的DNA甲基化譜（n=15456），構(gòu)建了與傳統(tǒng)系統(tǒng)發(fā)育樹有顯著相似性的系統(tǒng)表觀遺傳樹。使用所有樣本的無監(jiān)督聚類，確定了55個不同的胞嘧啶模塊，其中30個與最大壽命、成年體重、年齡、性別和人類死亡風(fēng)險等特征相關(guān)。最大壽命與HOXL亞類同源盒基因和發(fā)育過程中的甲基化水平相關(guān)，并可能受到多能轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。一些模塊的甲基化狀態(tài)對熱量限制、生長激素受體的敲除、高脂飲食的消耗和山中因子的表達等干擾做出反應(yīng)。
這項研究揭示了基因組和表觀基因組的相互交織的進化，介導(dǎo)了不同哺乳動物物種的生物學(xué)特征和特征。
建立人類健康與損傷腎臟高分辨率細胞圖譜
2023年7月19日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合圣路易斯華盛頓大學(xué)、加州大學(xué)圣地亞哥分校、印度安娜大學(xué)安娜堡分校等機構(gòu)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：An atlas of healthy and injured cell states and niches in the human kidney 的研究論文。
該研究建立了迄今為止規(guī)模最大的人類腎臟單細胞圖譜，獲得了迄今為止最全面的人類腎臟單細胞數(shù)據(jù)，建立了第一個人類腎臟的多維單細胞參考圖譜。
該研究通過采用基于微滴的單細胞和單細胞核轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，對超過40萬個細胞/細胞核進行分析，涵蓋了健康供體、慢性進展腎臟疾病（CKD）和急性腎損傷（AKI）樣本，通過整合人類生物分子圖譜計劃、腎臟精準醫(yī)學(xué)項目以及人類細胞圖譜，共描述了51種主要的細胞類型，其中包括罕見的和以前未描述的細胞亞群。多組學(xué)方法提供了詳細的轉(zhuǎn)錄組譜、調(diào)控因子和跨越整個腎臟的空間定位。并識別出了與腎臟功能變化后基因表達和基因調(diào)節(jié)改變的模塊，為臨床醫(yī)生以及研究者提供了腎臟生理病理學(xué)提供了全面的資源。
壓力導(dǎo)致的衰老，可以在休養(yǎng)后恢復(fù)
2023年4月21日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Biological age is increased by stress and restored upon recovery 的研究論文。
這項研究表明，生物學(xué)年齡是“流動的”，可以在兩個方向上都表現(xiàn)出快速變化（生物學(xué)年齡的增加或減少），人類和小鼠的生物學(xué)年齡（Biological Age）在各種形式的壓力下會迅速增長，而從壓力中恢復(fù)過來后，這種增長會逆轉(zhuǎn)。根據(jù)多個獨立的表觀遺傳衰老時鐘評估，這些逆轉(zhuǎn)發(fā)生在相對較短的幾天或幾個月的時間內(nèi)。
之前有研究暗示了生物學(xué)年齡短期波動的可能性，但這種變化是否可逆仍未被有效探索。更關(guān)鍵的是，這種變化的觸發(fā)因素仍然未知。而這項研究發(fā)現(xiàn)了生物學(xué)年齡的波動和可塑性，挑戰(zhàn)了長期以來生物學(xué)年齡在生命歷程中只會單向增長的概念。
證實DNA甲基化在哺乳動物中的跨代遺傳
2023年2月7日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合索爾克研究所，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice 的研究論文。
哺乳動物的跨代表觀遺傳仍然是一個有爭議的話題。在這項研究中，研究團隊證明了啟動子相關(guān)CpG島（CGI）的DNA甲基化可以從小鼠父母傳給他們的后代。
研究團隊產(chǎn)構(gòu)建了DNA甲基化編輯的小鼠胚胎干細胞（ESC），其中兩個代謝相關(guān)基因的CGI——錨蛋白重復(fù)域26和低密度脂蛋白受體，被特異性甲基化和沉默。通過微注射甲基化ESC產(chǎn)生的DNA甲基化編輯小鼠表現(xiàn)出異常的代謝表型。目標CGI的獲得性甲基化和表型特征在多個代中得到維持和傳遞?？蛇z傳的CGI甲基化在父母原始生殖細胞（精子和卵子的前體細胞）中受到重編程，隨后在下一代的受精卵著床后階段重新建立。
這些發(fā)現(xiàn)為證明哺乳動物的跨代表觀遺傳提供了具體的一步，這可能對我們對進化生物學(xué)的理解以及非遺傳性人類疾病的病因?qū)W、診斷和預(yù)防帶來影響。
去除衰老細胞有助于抗衰老
2022年12月21日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合西班牙、中國、日本、美國和盧森堡的國際研究團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration 的研究論文。
該研究提出了一種從小鼠身上分離衰老細胞的方法，并證明這些衰老細胞會引起炎癥，甚至在幼年小鼠身上也會阻止骨骼肌再生。這項研究進一步證實了去除衰老細胞有助于對抗衰老的觀點。
這項研究顯示，衰老細胞會在人類和動物的一生中引發(fā)炎癥并阻礙組織再生，并且與衰老的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)的許多有害變化有關(guān)。此外，研究團隊在衰老細胞中觀察到的基因表達變化也表明衰老引起的變化可能是由衰老細胞驅(qū)動的。
因此，消除衰老細胞或減少其分泌的炎癥因子可以產(chǎn)生有益的結(jié)果。隨著衰老細胞在人類肌肉中積累，就像在小鼠中一樣，這些發(fā)現(xiàn)為終生改善肌肉修復(fù)開辟了潛在途徑，并對肌肉疾病的再生醫(yī)學(xué)具有重要意義。
線粒體形態(tài)對肌肉干細胞功能及衰老的影響
2022年8月22日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合西班牙龐培法布拉大學(xué)等機構(gòu)在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Mitochondrial dynamics maintain muscle stem cell regenerative competence throughout adult life by regulating metabolism and mitophagy 的研究論文。
骨骼肌再生依賴于常駐靜止干細胞（衛(wèi)星細胞）的正確擴增，但這一過程隨著年齡的增長而變得效率低下。這項研究證明了線粒體動力學(xué)對于衛(wèi)星細胞的成功再生能力至關(guān)重要。
由于衰老或遺傳損傷導(dǎo)致的衛(wèi)星細胞中線粒體分裂的喪失，解除了線粒體電子傳遞鏈（ETC）的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）代謝和線粒體自噬效率低下，氧化應(yīng)激增加。這種狀態(tài)導(dǎo)致了肌肉再生失敗，這是由衛(wèi)星細胞增殖減少和功能喪失引起的。通過重建線粒體動力學(xué)（通過激活線粒體分裂或防止線粒體融合）、OXPHOS或線粒體自噬，可以在分裂受損或衰老的衛(wèi)星細胞中恢復(fù)再生功能。
因此，線粒體形態(tài)和物理網(wǎng)絡(luò)通過調(diào)節(jié)代謝和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性控制干細胞再生功能。由于線粒體分裂在老年人的衛(wèi)星細胞中發(fā)生得較少，這些發(fā)現(xiàn)對肌肉減少癥的再生治療具有啟示意義。
ASO治療早衰癥
2022年8月10日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合索爾克研究所和沙特阿卜杜拉國王科技大學(xué)在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes 的研究論文。
該研究突出了LINE-1 RNA在早衰癥異染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的作用，并確定了ASO是一種早衰癥潛在療法，還有望用于開發(fā)延長人類健康壽命的新方法。
該研究表明，人類基因組中廣泛存在的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1轉(zhuǎn)錄的RNA（LINE-1 RNA）會在早衰癥患者細胞中積累，抑制組蛋白-賴氨酸 N-甲基轉(zhuǎn)移酶 SUV39H1 的活性，從而導(dǎo)致異染色質(zhì)丟失和衰老表型。使用反義寡核苷酸（ASO）去除 LINE-1 RNA 可恢復(fù)異染色質(zhì)表觀遺傳標記，并降低人類細胞和 Hutchinson-Gilford 早衰綜合征小鼠模型中衰老相關(guān)基因的表達，并延長早衰綜合征小鼠模型壽命。
這項發(fā)現(xiàn)為早衰綜合征及其治療方法提供了新的見解，同時也強調(diào)了 LINE-1 RNA 在正常衰老中的重要性。
2022年4月26日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合索爾克研究所等機構(gòu)在 Cell Reports 期刊發(fā)表了題為：In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration 的研究論文。
哺乳動物無法像魚類、蜥蜴、蠑螈那樣有效地再生器官。但在這項研究中，研究團隊通過在小鼠肝臟中瞬時誘導(dǎo)山中因子表達，對肝臟細胞進行 iPS 重編程，將肝臟細胞重置為更年輕的狀態(tài)，從而加速肝臟組織再生，促進受損肝臟組織修復(fù)。
這項研究在修復(fù)受損肝臟細胞方面取得了長足進步，有望在將來拓展到更換整個肝臟器官，并有望開發(fā)出針對感染、癌癥、遺傳性肝病及非酒精性脂肪肝炎等疾病的新療法。
2006年，京都大學(xué)山中伸彌教授在 Cell 期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)將 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 這四種轉(zhuǎn)錄因子通過病毒載體導(dǎo)入成熟體細胞后，可將體細胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）。山中伸彌因此獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這四種轉(zhuǎn)錄因子也被稱為“山中因子”。
在使用山中因子進行轉(zhuǎn)化后，成熟的細胞的表觀遺傳標記也會被重置為更年輕時的模式，因此，科學(xué)家們嘗試使用這種方法進行逆轉(zhuǎn)衰老研究。
在這項研究中，研究團隊在小鼠肝臟中測試了山中因子的功效。為了防止山中因子長期過度表達可能帶來的細胞過度生長和癌變風(fēng)險，研究團隊使用了瞬時山中因子誘導(dǎo)方案，小鼠只接受一天的短時間治療。然后，研究團隊通過定期采集樣本并密切監(jiān)測肝臟細胞的后續(xù)分裂和活動。監(jiān)測結(jié)果顯示，即使在九個月后（這已達到實驗小鼠壽命的三分之一），仍沒有一只老鼠有腫瘤。山中因子是一把雙刃劍，既可以增強受損組織的細胞再生，也可能有潛在致癌風(fēng)險。但這項研究顯示，瞬時誘導(dǎo)方案效果良好，且沒有觀察到致癌等潛在副作用。
體內(nèi)部分重編程可安全逆轉(zhuǎn)衰老
2022年3月8日，Altos Labs 的研究人員聯(lián)合索爾克研究所在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice 的研究論文。
該研究通過短時間表達重編程因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc）對衰老小鼠進行體內(nèi)重編程，恢復(fù)了衰老細胞的年輕表觀遺傳特征，并延長了早衰小鼠模型壽命。更重要的是，該研究還證實了長期重編程在延緩衰老方面優(yōu)于短期重編程，且沒有安全性問題。
通過短時間表達重編程因子進行部分重編程，可以恢復(fù)衰老細胞的年輕表觀遺傳特征，并延長過早衰老小鼠模型的壽命。然而，長期部分重編程在生理衰老的野生型小鼠中的作用尚不清楚。
在這項研究中，研究團隊在生理衰老過程中進行了各種長期部分重編程方案，包括不同的起始時間。長期部分重編程在不同組織（腎臟和皮膚）和生物體水平上產(chǎn)生了年輕化作用，治療時間決定了有益效果的程度。這種年輕化作用與表觀遺傳鐘的逆轉(zhuǎn)以及代謝和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化有關(guān)，包括參與炎癥、衰老和應(yīng)激反應(yīng)途徑的基因表達減少。
總的來說，這項研究表明，可以設(shè)計出安全有效的部分重編程方案來預(yù)防與年齡相關(guān)的生理變化，較長期的部分重編程方案在延緩衰老表型方面比短期重編程更有效
聯(lián)系客服
