時光總是匆匆易逝，轉(zhuǎn)眼間8月份即將結(jié)束，在即將過去的8月里，Nature雜志又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對相關(guān)文章進行了整理，與大家一起學習！
【1】Nature：一種新方法或有望幫助開發(fā)治療人類罕見疾病的RNA療法
doi：10.1038/s41586-023-06277-0
患有罕見的遺傳疾病實際上是非常常見的，罕見疾病大約會影響十分之一的人群健康，在美國就有超過3000萬人被診斷患有罕見疾病，那么讓其罕見的是，這十分之一的患者患有大約7000種不同的疾病，其中僅有5%的患者能夠得到有效的治療。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy”的研究報告中，來自韓國科學技術(shù)院等機構(gòu)的科學家們通過研究利用反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)有望治療一種名為共濟失調(diào)毛細血管擴張（A-T，ataxia-telangiectasia）等罕見人類疾病。
一種新方法或有望幫助開發(fā)治療人類罕見疾病的RNA療法。
圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06277-0
文章中，研究人員詳細介紹了他們識別一種罕見疾病治療潛力的方法，并說明了該過程如何幫助解決其它無法治療的疾病。而且發(fā)表在Nature雜志上題為“A framework for identifying targets for individualized therapy in genetic disease”的臨床簡報總結(jié)了該研究團隊所進行的工作。這項研究基于剪接開關(guān)反義寡核苷酸（ASOs），其是一種合成核酸的短序列，由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）組成的核苷酸鏈以特定的順序進行連接，這種特定的序列稱之為“反義”鏈，因為其能與RNA靶向序列互補并結(jié)合在一起改變其功能。這種改變會誘導(dǎo)降解、剪接調(diào)節(jié)、防止反義，或在這種情況下，在錯誤的剪接事件中=進行粘貼更正，通過糾正錯誤剪接的RNA，下游蛋白的正常產(chǎn)生就能恢復(fù)其在健康個體中所發(fā)揮的作用。
共濟失調(diào)毛細血管擴張（A-T）是由ATM基因功能的缺失所引起，ATM基因主要參與到了對DNA雙鏈斷裂的細胞反應(yīng)過程中，其主要特征表現(xiàn)為進行性的小腦變性、免疫缺陷和較高的癌癥易感性，早期的疾病癥狀表現(xiàn)為共濟失調(diào)、不自主運動、神經(jīng)性病變、眼球運動失用癥、吞咽困難、言語不清和皮膚毛細血管擴張等。研究人員對這種疾病的患病率知之甚少，據(jù)統(tǒng)計，全球活產(chǎn)嬰兒的患病率高達四萬分之一或低至十萬分之一，患者的平均壽命較低，僅有25歲，而其死亡最常見的原因就是肺部疾病或癌癥。
【2】Nature：開發(fā)出重啟癌細胞凋亡的新分子，有望治療大約50%的癌癥
doi：10.1038/s41586-023-06348-2
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”的研究報告中，來自美國斯坦福大學等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)癌細胞死亡的方法，這種方法對大約50%的癌癥有效。他們描述了一類名為轉(zhuǎn)錄/表觀遺傳鄰近化學誘導(dǎo)劑（transcriptional/epigenetic CIP， TCIP）的新分子，這類分子可以借助癌細胞內(nèi)癌癥生長基因的表達激活細胞凋亡。
這些作者設(shè)計了能將特定轉(zhuǎn)錄抑制劑（transcriptional suppressor）與轉(zhuǎn)錄激活劑（transcription activator）結(jié)合在一起的小分子。他們構(gòu)建的最有效的分子是TCIP1，它通過將結(jié)合BCL6的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑BRD4的小分子連接起來而發(fā)揮作用。癌細胞之所以會癌變，其中一個原因是它們無視周圍健康組織發(fā)出的停止生長、啟動細胞凋亡的信號。這種細胞凋亡途徑仍然存在，但在某些類型的癌癥中被主動阻斷：轉(zhuǎn)錄因子BCL6與凋亡基因的啟動子結(jié)合，并通過表觀遺傳機制抑制它們的表達。
這些作者將結(jié)合 BCL6 的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑 BRD4 的分子連接起來，開發(fā)出了 TCIP。轉(zhuǎn)錄激活劑（如 BRD4）在癌細胞中的正?；钚允谴龠M癌細胞的快速生長和增殖。當與 BCL6 連接在一起時，BRD4 將激活 BCL6 所結(jié)合的任何東西，激活癌細胞試圖用 BCL6 抑制的任何基因表達，包括凋亡基因。TCIP1 成功殺死了大 B 細胞淋巴瘤細胞系，包括化療耐藥的 TP53 突變系，并表現(xiàn)出細胞特異性和組織特異性效應(yīng)。細胞凋亡的激活到細胞死亡只需 72 小時。
【3】Nature：首次揭示靶向netrin-1蛋白的藥物可減少癌癥轉(zhuǎn)移和化療抵抗性
doi：10.1038/s41586-023-06367-z doi：10.1038/s41586-023-06372-2
轉(zhuǎn)移和對化療的抵抗性是癌癥患者治療失敗和死亡的主要原因。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）是癌細胞脫離鄰近細胞并獲得浸潤特性的過程，在轉(zhuǎn)移灶的形成和抗癌治療抵抗性的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用。迄今為止，還沒有靶向癌癥 EMT 的療法。在一項新的研究中，來自法國里昂大學和瑞士布魯塞爾自由大學等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)不同類型癌癥中腫瘤細胞表達的一種稱為netrin-1的分子會刺激腫瘤細胞中的EMT，而一種靶向netrin-1的藥物可以阻斷癌癥中的EMT。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer”。
這些作者發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn) EMT 的癌細胞表達高水平的 netrin-1 及其受體 UNC5B。他們發(fā)現(xiàn)，增加 netrin-1 會促進 EMT，而靶向 netrin-1則會減少 EMT。這些作者與NETRIS Pharma公司合作開發(fā)了一種治療性抗體，專門阻斷netrin-1與其受體UNC5B之間的相互作用。他們的研究結(jié)果表明給送這種治療性抗體不僅能減少腫瘤的形成，還能阻斷這些腫瘤中的EMT，從而降低腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，并使腫瘤細胞對化療敏感。
在第二項新的標題為“Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer”的研究中，他們在法國的臨床試驗中為患者注射了抗netrin-1抗體。他們的研究表明，患者對這種治療性抗體的耐受性良好，沒有出現(xiàn)毒性反應(yīng)。更重要的是，他們在給藥前后的腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)，這種療法減少了子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)的EMT。
【4】Nature：腫瘤抑制子p53或在機體損傷后組織修復(fù)上扮演著重要角色
doi：10.1038/s41586-023-06253-8
肺癌是引起全球人群癌癥死亡的主要原因，腫瘤抑制基因TP53的突變在50%的肺腺癌中會出現(xiàn)，且與患者較差的預(yù)后相關(guān)，但p53如何抑制肺腺癌的發(fā)生，至今依然是個謎。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“p53 governs an AT1 differentiation programme in lung cancer suppression”的研究報告中，來自斯坦福大學等機構(gòu)的科學家們通過對實驗室小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，p53或能進化地促進機體損傷后的組織和細胞修復(fù)。這一驚訝的發(fā)現(xiàn)就好像是你知道你最喜歡的小演員實際上是一位僅會在周末偶爾表演一下的奧斯卡獲獎導(dǎo)演。
腫瘤抑制子p53或在機體損傷后組織修復(fù)上扮演著重要角色。
圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06253-8
Laura Attardi博士說道，這完全顛覆了我們對p53的認識，我們需要考慮p53作為腫瘤抑制子的作用或許是次要的，而其在修復(fù)組織損傷上的作用或許是最基本的。對p53在肺癌中的關(guān)鍵作用的研究表明，p53能調(diào)節(jié)一種肺部細胞過渡到另外一種肺部細胞，而這是在肺部組織受損時所發(fā)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變，如果沒有p53的幫助，過渡的細胞就會陷入一種危險的中間階段，從而擺脫正常生長的限制。就好像不守規(guī)矩的演員在綠色房子里等待永遠不會到來的舞臺一樣，中間細胞就是研究人員所說的可塑性細胞，這意味著其會不受控制地進行分裂，承擔新的細胞命運或角色，而這也是新生癌癥的標志，這些細胞顯然并不是好東西，但在癌癥中其會促進腫瘤進展，而在其它疾病中則會促進組織損傷。
p53對于肺部損傷后的組織修復(fù)至關(guān)重要，這一發(fā)現(xiàn)讓研究人員驚訝，因為這種蛋白質(zhì)在癌癥生物學中非常致命，而幾十年來科學界將其稱之為“基因組的守護者”，其能監(jiān)測可能會導(dǎo)致致癌突變的DNA損傷，當感覺到麻煩時，其就會激活其它蛋白質(zhì)來修復(fù)DNA，如果修復(fù)不成功的話，p53就會阻斷細胞分裂并誘發(fā)細胞死亡。其在腫瘤抑制中的關(guān)鍵角色也反映在其是人類癌癥中最常見的突變基因這一事實中，基于p53功能功能所開發(fā)的新型藥物療法目前并未獲得成功。
【5】Nature：新研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動學習的多巴胺-乙酰膽堿“潮起潮落”大腦機制
doi：10.1038/s41586-023-05995-9
長期以來，科學家們一直認為，食物或金錢等獎勵會促使大腦釋放“感覺良好”的激素多巴胺，從而促進學習。眾所周知，多巴胺能加強新信息的儲存。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Intrinsic dopamine and acetylcholine dynamics in the striatum of mice”的研究報告中，來自美國紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院等研究機構(gòu)的科學家們通過在一項在嚙齒動物身上進行研究，描述了在沒有直接獎勵的情況下學習是如何發(fā)生的。
這些作者探討了多巴胺與大腦化學物質(zhì)乙酰膽堿之間的關(guān)系，后者也在學習和記憶中發(fā)揮作用。過去的研究已表明這兩種激素相互競爭，因此一種激素的增強會導(dǎo)致另一種激素的下降。獎勵被認為是通過同時引發(fā)多巴胺的增加和乙酰膽堿的減少來促進學習的。這種激素的突然失衡被認為為腦細胞適應(yīng)新環(huán)境和形成記憶打開了一扇機會之窗。這一過程被稱為神經(jīng)可塑性，是學習和傷后恢復(fù)的主要特征。然而，問題仍然是，食物和其他外部獎勵是否是這種記憶系統(tǒng)的唯一驅(qū)動力，或者我們的大腦是否能夠在沒有外界幫助的情況下創(chuàng)造出有利于學習的相同條件。
為了澄清這個問題，這些作者重點研究了在乙酰膽堿水平較低的同時多巴胺水平較高的時間和情況。他們發(fā)現(xiàn)即使在沒有獎勵的情況下，這種情況也會經(jīng)常出現(xiàn)。事實上，這兩種激素在大腦中不斷起伏，多巴胺水平經(jīng)常升高，而乙酰膽堿水平卻很低，這為持續(xù)學習創(chuàng)造了條件。
【6】Nature：挑戰(zhàn)常規(guī)！乳腺癌具有多個獨立癌癥創(chuàng)始細胞是常見的
doi：10.1038/s41586-023-06333-9
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Evolutionary histories of breast cancer and related clones”的研究報告中，來自日本京都大學等研究機構(gòu)的研究人員重塑了關(guān)于癌癥擴散的普遍假設(shè)。他們探討了導(dǎo)致癌癥發(fā)展的早期進化事件，以及具有共同突變的非癌癥克?。╪on-cancer clone）的作用。他們利用系統(tǒng)發(fā)育分析，追溯了乳腺癌和前體病變從獲得最初的驅(qū)動基因改變到發(fā)展成臨床診斷疾病的進化過程。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月26日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Evolutionary histories of breast cancer and related clones”。
der(1;16)(+)乳腺癌患者的克隆擴增。
圖片來源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06333-9。
近期的研究已表明攜帶常見癌癥突變的克隆可能存在于健康組織中，這些作者希望進一步了解這些克隆演變成癌癥之前的驅(qū)動事件及其發(fā)生順序。這項新研究的重點是攜帶名為der(1；16)的基因改變的乳腺癌，大約20%的乳腺癌攜帶這種基因改變。這些作者根據(jù)在正常上皮細胞中測得的突變率，估計了早期進化事件的大致發(fā)生時間。他們發(fā)現(xiàn)der(1；16)基因變異發(fā)生在青春期早期至青春期晚期。到患者30歲出頭時，出現(xiàn)了一個共同的祖先，癌癥克?。╟ancer clone）和非癌癥克隆都是從這個祖先演化而來的。
這些作者對從癌癥和克隆相關(guān)的良性乳腺病變以及表面正常的乳腺小葉中獲得的多個樣本進行了全基因組測序（WGS）。他們根據(jù)從乳腺上皮建立的單細胞衍生性類器官的全基因組測序，估算了突變積累率。根據(jù)這種突變率，他們重建了包括癌癥克隆和非癌癥克隆在內(nèi)的系統(tǒng)發(fā)育樹，以推斷乳腺癌進化的整個歷史。這些作者利用從乳腺癌患者和母乳喂養(yǎng)的健康志愿者的正常乳腺組織中提取的71個單細胞衍生性類器官，估算了正常乳腺上皮細胞隨著年齡增長的突變積累率。這項新的研究確定了這些類器官中的體細胞突變，并分析了它們的突變率。
【7】Nature：新研究揭示噬菌體在多溶原性時的命運決定機制
doi：10.1038/s41586-023-06376-y
病毒就像電影中的反派一樣，有兩種活動方式：冷卻或殺戮（chill or kill）。它們可以低調(diào)行事，悄無聲息地滲入身體的防御系統(tǒng)，也可以發(fā)動攻擊，從藏身之處爆發(fā)出來，向四面八方開火。病毒攻擊幾乎都是自殺性的，會撕裂病毒賴以生存的細胞。只有周圍有足夠多的健康細胞可以被感染，這種攻擊才能成功。如果病毒顆粒的攻擊一無所獲，病毒就無法繼續(xù)生存。它不會死，因為嚴格來說病毒不是活的，但它停止了發(fā)揮功能。因此，對于病毒來說，關(guān)鍵的挑戰(zhàn)在于決定何時從冷卻模式進入殺戮模式。四年前，美國普林斯頓大學生物學家Bonnie Bassler和她當時的研究生Justin Silpe發(fā)現(xiàn)一種病毒有一個關(guān)鍵優(yōu)勢：它可以竊聽細菌之間的交流。具體來說，它可以竊聽細菌細胞在達到臨界數(shù)量時釋放的“我們有法定數(shù)量！”化學物。這種細菌交流過程被稱為群體感應(yīng)（quorum sensing），它的最初發(fā)現(xiàn)為Bassler和她的同事們帶來了一系列獎項。
如今，Bassler、Silpe和他們的研究同事們在一項新的研究中發(fā)現(xiàn)，數(shù)十種病毒會對來自細菌的群體感應(yīng)或其他化學信號做出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月26日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Small protein modules dictate prophage fates during polylysogeny”。Bassler說，“世界上有很多病毒都能監(jiān)測到適當?shù)乃拗餍畔?。我們不知道所有的刺激因素是什么，不過我們在這篇論文中發(fā)現(xiàn)這是一種常見的機制?！?/span>
他們不僅證實了這一策略的豐富性，還發(fā)現(xiàn)了控制這一策略以及發(fā)出信號告訴病毒從冷卻模式轉(zhuǎn)變?yōu)闅⒙灸Ｊ降男盘柕墓ぞ?。這種攻擊細菌細胞的病毒被稱為噬菌體（bacteriophage）會停留在細菌細胞表面，并將其基因傳遞到細菌細胞中。不止一種噬菌體可以同時感染一種細菌，只要它們都處于冷卻模式，生物學家稱之為溶原性（lysogeny）。當多個噬菌體在單個細菌中進行冷卻時，就稱為多溶原性（polylysogeny）。
【8】Nature：揭示一種基因變異與一部分非洲血統(tǒng)人群中較低的HIV水平有關(guān)
doi：10.1038/s41586-023-06370-4
在一項新的研究中，一個國際研究小組發(fā)現(xiàn)了一種基因變異，它可能解釋為什么一些非洲血統(tǒng)的人天生就有較低的HIV病毒載量，從而降低了他們傳播這種病毒的風險并減緩了自身病情的發(fā)展。這是近30年來研究發(fā)現(xiàn)的首個與HIV感染有關(guān)的新基因變異。未來，它可能有助于指導(dǎo)為HIV感染者開發(fā)新的治療方法。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Africa-specific human genetic variation near CHD1L associates with HIV-1 load”。
圖片來源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06370-4。
HIV仍然是全球健康的一大威脅。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）的數(shù)據(jù)，到 2021 年，全球有 3840 萬HIV感染者。暴露前藥物和大幅減少病毒載量的藥物相結(jié)合對HIV傳播產(chǎn)生了重大影響，但2021年仍有150萬例新感染者。雖然自這種病毒首次被發(fā)現(xiàn)以來，治療方法有了顯著改善，但是那年仍有 65 萬人死于艾滋病相關(guān)疾病。病毒載量是指感染者體內(nèi)的病毒數(shù)量。眾所周知，病毒載量越高，病情發(fā)展越快，傳播風險越大。但病毒載量在不同感染者之間的差異很大，這受到包括個體基因構(gòu)成在內(nèi)的多種因素的影響。
我們對 DNA 與 HIV 之間關(guān)系的了解大多來自對歐洲人群的研究。但鑒于HIV對非洲大陸的人群的影響尤為嚴重---超過 2500 萬HIV呈陽性的人生活在非洲大陸，因此更好地了解遺傳學在非洲人感染HIV中的作用非常重要。為了研究這個問題，這些作者分析了近 4000 名非洲裔 HIV-1 感染者的 DNA。他們在 1 號染色體上含有 CHD1L 基因的區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種基因變異，該基因變異攜帶者的病毒載量會降低。據(jù)認為，4% 到 13% 的非洲裔人攜帶這種特殊的基因變異。研究者Paul McLaren表示，盡管非洲人的HIV感染率最高，但他們在人類DNA研究中的代表性仍然嚴重不足。通過對非洲血統(tǒng)人群的大樣本研究，我們發(fā)現(xiàn)了一種只存在于這一人群中的新基因變異，它與較低的HIV病毒載量有關(guān)。
【9】Nature：揭示cGAS-STING驅(qū)動與衰老相關(guān)的炎癥和神經(jīng)變性
doi：10.1038/s41586-023-06373-1
隨著年齡的增長，我們的身體會發(fā)生各種變化，這些變化會影響我們的整體健康，使我們更容易受到疾病的侵襲。衰老過程中的一個常見因素是低度炎癥，它會導(dǎo)致與年齡有關(guān)的衰退和損傷。然而，導(dǎo)致這種炎癥的確切途徑及其對自然衰老的影響在此之前仍然難以捉摸。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”的研究報告中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的Andrea Ablasser及其研究團隊發(fā)現(xiàn)一種名為 cGAS/STING 的分子信號通路在衰老過程中驅(qū)動慢性炎癥和功能衰退方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過阻斷 STING 蛋白，他們能夠抑制衰老細胞和組織中的炎癥反應(yīng)，從而改善組織功能。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”。
cGAS/STING是一種檢測細胞中DNA存在的分子信號通路。它涉及兩種蛋白：環(huán)狀 GMP-AMP合酶（cyclic GMP–AMP synthase， cGAS）和STING（Stimulator of Interferon Genes）。當被激活時，cGAS/STING 會觸發(fā)免疫反應(yīng)，抵御病毒和細菌感染。Ablasser 和她的同事們以前的研究已發(fā)現(xiàn)，cGAS/STING 與許多生物過程有關(guān)，包括細胞衰老。在此基礎(chǔ)上，他們研究了它是否可能導(dǎo)致衰老過程中免疫反應(yīng)不適應(yīng)。
【10】Nature：揭示Tim17 在攜帶信號序列的線粒體蛋白轉(zhuǎn)運中起著關(guān)鍵作用
doi：10.1038/s41586-023-06477-8
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Central role of Tim17 in mitochondrial presequence protein translocation”的研究報告中，來自德國弗萊堡大學醫(yī)學系等機構(gòu)的科學家們通過生化和細胞生物學實驗，首次精確地展示了攜帶信號序列的線粒體蛋白如何通過一個帶負電荷的獨特溝槽進入線粒體。
Wiedemann說，“在發(fā)現(xiàn)線粒體信號序列 40 年后，我們的實驗揭示了線粒體蛋白轉(zhuǎn)運和細胞發(fā)電廠逐步建立的精確機制。有關(guān)線粒體蛋白轉(zhuǎn)運機制的信息是細胞基礎(chǔ)研究的重要組成部分。”500 多種線粒體蛋白的功能失常會導(dǎo)致各種疾病，因此對線粒體的研究對醫(yī)學非常重要。
人們已經(jīng)知道，線粒體蛋白通過內(nèi)膜信號序列轉(zhuǎn)運酶（TIM）輸入到線粒體基質(zhì)中。該轉(zhuǎn)運酶的兩個重要核心亞基是 Tim17 和 Tim23。在此之前，人們一直認為攜帶信號序列的線粒體蛋白通過充滿水的 Tim23 通道跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)運。然而，近期基于人工智能的結(jié)構(gòu)預(yù)測表明，Tim23 并未形成通道。這些作者如今能夠證實攜帶信號序列的線粒體蛋白實際上通過Tim17蛋白中的溝槽輸入線粒體。（生物谷Bioon.com）
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