來源：宜明細(xì)胞 2023-03-15 17:32
近年來，基因組編輯一直是一個熱門話題。
近年來，基因組編輯一直是一個熱門話題。
2022年2月，CRISPR Therapeutics和ViaCyte創(chuàng)造了歷史，首次進(jìn)行了基因編輯、干細(xì)胞來源的胰腺細(xì)胞的人體移植，以治療1型糖尿病(T1D)。時(shí)隔一年，2023年2月Genprex發(fā)表的一項(xiàng)動物研究結(jié)果，探索治療T1D的另一種基因組編輯方法。
Genprex專注于開發(fā)治療癌癥和糖尿病療法，總部位于Texas。目前該公司管線包括Reqorsa、GPX-002和GPX-003。Reqorsa在尋找癌癥適應(yīng)癥的I期臨床試驗(yàn)階段，GPX-002和GPX-003（T2D）正在進(jìn)行糖尿病的臨床前試驗(yàn)，其中GPX-002針對T1D, GPX-003針對2型糖尿病(T2D)。
圖1:GPX-002的工作原理
GPX-002使用一種新穎的輸注方式（見圖1）：通過內(nèi)窺鏡應(yīng)用AAV載體將Pdx1和MafA基因傳遞到胰腺。這兩個基因表達(dá)的蛋白可以將胰腺中的α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性的β樣細(xì)胞，β樣細(xì)胞可以產(chǎn)生胰島素，但與β細(xì)胞有明顯區(qū)別，可以逃避人體的免疫系統(tǒng)。GPX-002有可能為糖尿病患者提供長期的療效，成為數(shù)百萬T1D糖尿病患者的一種新的治療選擇，甚至可能實(shí)現(xiàn)T1D的最終治愈。
GPX-002已經(jīng)在小鼠和非人類靈長類動物身上進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)。GPX-002可將糖尿病小鼠的血糖恢復(fù)至正常水平，并維持4月之久（相當(dāng)于人類幾十年）。非靈長動物（NHPs）實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示（n=8），在注射streptozocin誘發(fā)糖尿病一個月后，經(jīng)胰腺導(dǎo)管輸注GPX-002治療后，胰島素需求降低(p<0.001)、C肽水平升高(p<0.05)、基因治療3個月后葡萄糖耐量正常(p<0.05)，并與未治療的糖尿病對照組相比，存在更多的胰島素陽性細(xì)胞（基于免疫組化數(shù)據(jù)）。
雖然GPX-002仍有諸多未知因素需要評估，Genprex的人體試驗(yàn)也尚未開始，但這一成就是革命性的。相比之下，CRISPR/ViaCyte的VCTX210已經(jīng)啟動1期臨床，在糖尿病基因組編輯治療方面略勝一籌，這一點(diǎn)也無疑吸引了Vertex，并于2022年7月收購了ViaCyte。
VCTX210是一種同種異體的干細(xì)胞衍生在研療法，源自ViaCyte的多能干細(xì)胞系CyT49。利用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除與T細(xì)胞攻擊有關(guān)蛋白表達(dá)，生成能夠逃避免疫系統(tǒng)識別的胰腺細(xì)胞，從而有可能使患者自己產(chǎn)生的胰島素。
免疫排斥是體外干細(xì)胞分化擴(kuò)增的胰島細(xì)胞移植的難點(diǎn)之一，來自人體的免疫系統(tǒng)的攻擊，會降低療法的持久性。為了克服免疫排斥，這類療法通常需要與免疫抑制劑聯(lián)用。比如Vertex Pharmaceuticals開發(fā)的來源于同種異體干細(xì)胞的全分化胰島細(xì)胞療法 ，就需要與免疫抑制療法聯(lián)合用藥。VCTX210這一經(jīng)基因編輯改造過的胰島細(xì)胞，有可能可逃避人體免疫系統(tǒng)的攻擊，有望成為T1D糖尿病患者的下一代治療藥物。
截至2023年2月，CRISPR/ViaCyte已完成I期受試者的給藥。雖然比Genprex領(lǐng)先一步，但第一階段試驗(yàn)主要是評估VCTX210的安全性，而非療效。
不過VCTX210和GPX-002并非一類產(chǎn)品。VCTX210是一種異基因、基因編輯、干細(xì)胞來源的細(xì)胞療法，是治療T1D和胰島素依賴性T2D的同類最佳療法，而GPX-002則使用病毒遞送。
不管Genprex和CRISPR/Viacyte的未來如何，這些基因治療藥物在尋找糖尿病的單一解決方案方面都有很大的希望。在未來幾年里，請密切關(guān)注這些領(lǐng)跑者。
Ref
1.https://www.genprex.com/news/genprex-announces-groundbreaking-data-from-non-human-primate-study-evaluating-novel-gene-therapy-to-treat-type-1-diabetes-at-16th-annual-international-conference-on-advanced-technologies-tr/
2.https://viacyte.com/press-releases/crispr-therapeutics-and-viacyte-inc-announce-first-patient-dosed-in-phase-1-clinical-trial-of-novel-gene-edited-cell-replacement-therapy-for-treatment-of-type-1-diabetes-t1d/
3.https://www.biospace.com/article/crispr-viactye-genprex-vie-to-bring-gene-therapy-for-diabetes-to-market
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