化療耐藥是結(jié)直腸癌（CRC）治療中最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)之一，化療耐藥的發(fā)生和發(fā)展與腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞是浸潤至腫瘤微環(huán)境中最重要的免疫抑制細(xì)胞，是CRC化療耐藥的關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞約占腫瘤總體積的30%，在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)殺瘤的M1表型和促瘤的M2表型，其中，M2巨噬細(xì)胞為浸潤至腫瘤的主要細(xì)胞類型。因此，重編程或定向分化巨噬細(xì)胞為M1表型是調(diào)控腫瘤免疫，殺傷腫瘤的有效策略。
該研究團(tuán)隊(duì)長期致力于褐藻多糖硫酸酯的制備及活性研究。經(jīng)過前期篩選，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FPS1M能夠顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1表型的轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化在體內(nèi)和體外均促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn)FPS1M是TLR4的強(qiáng)刺激因子，F(xiàn)PS1M顯著上調(diào)了PI3K、AKT、mTOR的磷酸化水平并增加了PPARγ的表達(dá)，說明FPS1M通過激活TLR4介導(dǎo)的PI3K-AKT-mTOR-PPARγ信號軸，促進(jìn)巨噬細(xì)胞糖酵解，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1表型的分化。研究建立了小鼠皮下接種瘤模型，結(jié)果顯示FPS1M增加了腫瘤組織中M1巨噬細(xì)胞的浸潤，改善了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，與單獨(dú)使用卡培他濱相比，F(xiàn)PS1M與化療藥物卡培他濱聯(lián)用顯著促進(jìn)了腫瘤組織中Caspase9、Cleaved-PARP1的表達(dá)，說明FPS1M提高了結(jié)腸癌對化療卡培他濱的敏感性。
圖1 FPS1M誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1表型轉(zhuǎn)化
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