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神經(jīng)退行性疾病通常出現(xiàn)在中年或中年以后，即使是由懷孕時的基因突變引起的。亨廷頓?。℉D）就是一個例子：它是由編碼亨廷頓蛋白（Huntingtin, HTT）的基因突變引起的。作為一種支架蛋白，HTT因在細胞內(nèi)和沿著神經(jīng)元軸突運輸多種分子方面的作用而廣為人所知。盡管突變的HTT（mHTT）影響了大腦發(fā)育的最初階段---影響了從神經(jīng)元祖細胞的分裂到形成大腦皮層的神經(jīng)元的遷移，但是大腦是如此善于補償，以至于幾十年后才會出現(xiàn)明顯的疾病癥狀。神經(jīng)心理學(xué)測試和神經(jīng)影像學(xué)可以區(qū)分無癥狀的HD突變攜帶者，但仍然很難將早期分子缺陷與生命后期出現(xiàn)的功能障礙聯(lián)系起來。然而，小鼠研究表明，無論是表達mHTT還是剔除野生型（WT）HTT，在出生后僅2至3周就足以使小鼠后來出現(xiàn)HD病理學(xué)的標志特征，這表明發(fā)育異常有助于這種疾病的產(chǎn)生。這促使人們提出這樣的問題：在這些功能障礙剛出現(xiàn)時就加以抵制，是否可以防止后來的這種疾病產(chǎn)生。

鑒于認識到在表達mHTT的胚胎中觀察到的變化影響到由神經(jīng)元活動調(diào)控的過程，來自法國格勒諾布爾-阿爾卑斯大學(xué)的研究人員在一項新的研究中，假設(shè)這些變化應(yīng)該伴隨著皮層回路生理學(xué)的變化。他們隨后試圖校正這些早期的功能異常，看看這是否會推遲HD模型中與HD有關(guān)的病癥的發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月23日的Science期刊上，論文標題為“Treating early postnatal circuit defect delays Huntington’s disease onset and pathology in mice”。

這些作者記錄了HD小鼠模型在出生后頭3周內(nèi)的皮層神經(jīng)元的電活動。他們發(fā)現(xiàn)，興奮性神經(jīng)元在出生后的第一周表現(xiàn)出興奮性突觸傳遞的短暫減少；它們比正常時更容易興奮，樹突分枝比正常時更短和更不復(fù)雜。在出生后第二周結(jié)束時，HD小鼠的大腦能夠自行校正這些缺陷。他們接著研究了野生型HTT的剔除是否導(dǎo)致了這些缺陷（HD小鼠帶有一個突變的等位基因和一個正常的等位基因，因此野生型HTT的劑量占了一半）。野生型HTT缺失的小鼠體內(nèi)的皮層神經(jīng)元顯示出類似但更持久的缺陷，這表明失去野生型HTT是有害的，而且HD背景下的補償機制需要HTT。

盡管HD小鼠的大腦在出生后第二周就將興奮性傳導(dǎo)恢復(fù)到正常水平，但是隨后仍會患上這種疾病，這表明成體神經(jīng)生理學(xué)的關(guān)鍵基礎(chǔ)在出生后幾天內(nèi)就已經(jīng)建立起來了。因此，這些作者試圖在出生后的第一周校正谷氨酸能缺陷。他們用CX516---一種能增加可與谷氨酸結(jié)合的AMPA受體的反應(yīng)性的安巴堿藥物---治療HD幼鼠，發(fā)現(xiàn)它能恢復(fù)HD幼鼠的樹突分枝和感覺運動功能。這種出生后不久就進行的CX516治療防止了HD小鼠出現(xiàn)他們在未接受治療的成年小鼠身上觀察到的感覺、運動和認知行為缺陷。另一方面，CX516對野生型小鼠有有害的影響：發(fā)育中的大腦似乎對過多或過少的突觸活動很敏感。磁共振成像顯示，成年HD小鼠的紋狀體、皮層、海馬和小腦的相對體積異常，但在接受CX516治療的HD小鼠中，大腦形態(tài)正常。

剛出生不久對出生缺陷進行治療可延遲成年時的HD產(chǎn)生。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5011。

綜上所述，圍產(chǎn)期神經(jīng)回路活動的短暫減少或增加對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響，可能在動物成年前不會變得明顯。這項新研究的結(jié)果表明，對HD突變攜帶者的早期治療可能能夠改變這種疾病的進程。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Barbara Yael Braz et al. Treating early postnatal circuit defect delays Huntington’s disease onset and pathology in mice. Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5011.

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