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阿爾茨海默?。ˋD）是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也是最常見形式的老年癡呆類型。根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會的數(shù)據(jù)顯示，每3秒鐘，全球就增加一位 AD 患者。

目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。

令人遺憾的是，阿爾茨海默病的具體發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。但大量臨床研究證實(shí)，阿爾茨海默病的病理特征包括β淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體和不溶性Aβ斑塊的實(shí)質(zhì)性沉積、神經(jīng)元內(nèi)tau樣蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失以及突觸功能障礙等。

此前廣泛的研究發(fā)現(xiàn)，駐留在大腦中的免疫吞噬細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ斑塊周圍的淀粉樣病變中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。在特定條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以形成保護(hù)屏障，使淀粉樣纖維緊密結(jié)合，從而降低神經(jīng)毒性。目前正在研發(fā)的一些針對阿爾茨海默病的靶向療法也正是依靠小膠質(zhì)細(xì)胞來清除淀粉樣蛋白斑塊。

近日，美國德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心安志強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為“ A tetravalent TREM2 agonistic antibody reduced amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease ”的研究論文。

該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種四價(jià) TREM2 激動(dòng)性抗體，在體外和阿爾茨海默病小鼠模型中均顯示出治療作用，包括增加小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用和改善動(dòng)物認(rèn)知能力等。研究表明，該抗體介導(dǎo)的 TREM2 靶向治療可以有效減少阿爾茨海默病病理學(xué)。

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）是一種跨膜蛋白，由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。TREM2 主要調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的生存和活化。該基因突變會導(dǎo)致阿爾茨海默癥的發(fā)病率提高至正常水平的三倍。已發(fā)現(xiàn)的 TREM2 突變近70種，其中有40種與阿爾茨海默病有關(guān)。因此，TREM2 被確定為阿爾茨海默病的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

TREM2 的天然配體包括寡聚體Aβ（oAβ） 和磷脂。TREM2 與配體之間的相互作用已被證明可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如遷移到淀粉樣斑塊周圍、小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝和存活以及斑塊相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生。因此，該團(tuán)隊(duì)試圖確定一種不與天然配體競爭的激動(dòng)劑，以避免干擾正常的 TREM2 信號傳導(dǎo)。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員首先從靶向小鼠 TREM2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域篩選噬菌體展示的單鏈可變片段抗體庫中確定了一個(gè) TREM2 激動(dòng)劑單克隆抗體 （Ab18）。Ab18 在不干擾配體-TREM2 相互作用的情況下激活 TREM2 。使用免疫熒光染色，該抗體顯示出與表達(dá) TREM2 的 HEK293T 細(xì)胞表面有力的結(jié)合，也與小鼠新生小膠質(zhì)細(xì)胞表面有很強(qiáng)的結(jié)合。

然而，Ab18 穿透血腦屏障（BBB）的能力差，無法到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過將二價(jià)免疫球蛋白G1（IgG1）設(shè)計(jì)為四價(jià)可變結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白（ TVD-Ig ），TVD-Ig 在激活 TREM2 信號方面比原始 Ab18 提高了 109 倍。更強(qiáng)的 TREM2 激活可以使小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬 oAβ-脂質(zhì)復(fù)合物，并向oAβ的遷移，從而提高了小膠質(zhì)細(xì)胞體外存活率。

機(jī)制研究表明，四價(jià) Ab18 TVD-Ig 增加了小膠質(zhì)細(xì)胞上的 TREM2 聚集，但不改變 TREM2 的數(shù)量。這種靶向 TREM2 和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR；Ab18 TVD-Ig/aTfR）的工程化雙特異性抗體將進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效率提高了10倍以上，并且在腦實(shí)質(zhì)廣泛分布。

最后，研究團(tuán)隊(duì)使用這種工程化抗體治療 5XFAD 小鼠（阿爾茨海默病小鼠模型）。小鼠從5個(gè)月大開始每周14次 Ab18 TVD-Ig/αTfR 腹膜內(nèi)給藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，動(dòng)物淀粉樣蛋白負(fù)荷顯著減少，小膠質(zhì)細(xì)胞遷移到淀粉樣斑塊周圍，并增強(qiáng)了吞噬作用。這一觀察結(jié)果與先前的數(shù)據(jù)一致，即 TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括在斑塊周圍聚集、小膠質(zhì)細(xì)胞代謝和存活以及斑塊相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生。

Ab18 TVD-Ig/αTfR 治療后斑塊近端營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起數(shù)量和染色強(qiáng)度顯著減少。小鼠突觸和神經(jīng)元標(biāo)志物以及認(rèn)知功能也得到了明顯改善，內(nèi)源性tau過度磷酸化減少，磷酸化神經(jīng)絲H（pNF-H）免疫染色減少。

總之，這項(xiàng)新研究證明了工程化多價(jià) TREM2 激動(dòng)性抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（ TfR） 介導(dǎo)的大腦遞送相結(jié)合，增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞功能并減少體外和體內(nèi)淀粉樣蛋白病理學(xué)的可行性。這種抗體工程方法使開發(fā)有效治療阿爾茨海默病的靶向 TREM2 療法成為了可能。

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