來(lái)源：生物探索 2022-05-25 09:32
生命和健康是科學(xué)問題，更是每個(gè)人都要面對(duì)的人生命題。隨著研究成果不斷出現(xiàn)，干細(xì)胞將繼續(xù)為疑難復(fù)雜疾病提供新的治療策略，為人類健康做出新的貢獻(xiàn)。
成年人的心臟基本不具備損傷修復(fù)能力。相比可以修復(fù)心臟損傷的兩棲動(dòng)物和魚類，哺乳動(dòng)物在修復(fù)受損心臟方面有其局限性。許多心臟病會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞死亡，并留下彈性較差的疤痕組織，使心臟功能惡化，進(jìn)一步導(dǎo)致心臟病患者心力衰竭。
來(lái)自德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)、瑞典卡羅林斯卡研究所和阿斯利康的科學(xué)家在Nature Cell Biology發(fā)文，這項(xiàng)研究中，科學(xué)家利用干細(xì)胞創(chuàng)造了一種使用人類心室祖細(xì)胞（Human ventricular progenitors, HVPs）在豬體內(nèi)再生心臟細(xì)胞的新技術(shù)。該研究證實(shí)HVPs在發(fā)育過程中對(duì)器官的形成至關(guān)重要，可以在需要時(shí)變成心臟細(xì)胞，從而達(dá)到修復(fù)瘢痕和受損心臟的積極效果（圖1）[1]。
豬心臟在生理上與人類心臟極為相似，因此科學(xué)家重點(diǎn)研究HVPs修復(fù)豬受損心臟的有效性，從而為后期研究進(jìn)一步修復(fù)人類心臟提供更多線索。主要研究成果如下：
1. 為了在單細(xì)胞水平上對(duì)HVPs介導(dǎo)的心臟修復(fù)進(jìn)行分子解剖，科學(xué)家在體外利用成人心臟組織模型來(lái)模擬心力衰竭的關(guān)鍵步驟。圖2顯示HVPs通過CXCL12/CXCR4信號(hào)被吸引到心臟損傷部位，在損傷部位進(jìn)行動(dòng)態(tài)修復(fù)。研究結(jié)果表明，HVPs通過協(xié)調(diào)心臟發(fā)育的順序程序能有效促進(jìn)心臟細(xì)胞再生；
圖2 HVP被吸引到心臟損傷部位進(jìn)行損傷修復(fù)的動(dòng)態(tài)過程（圖源：[1]）
2. 為了進(jìn)一步研究HVP在體內(nèi)遷移和重新修復(fù)受損心肌的能力，研究人員在普遍表達(dá)LEA29Y的豬中進(jìn)行了HVPs移植（LEA29Y是一種人類CTLA4-Ig衍生物，可減弱全身T細(xì)胞反應(yīng)），經(jīng)CD68免疫檢測(cè)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)移植后并未出現(xiàn)急性移植排斥反應(yīng)。此外，以往使用干細(xì)胞培養(yǎng)心臟細(xì)胞的過程中，患者可能會(huì)出現(xiàn)的心律不齊和致命性心律失常等常見副作用，在此項(xiàng)研究中并未出現(xiàn)。
慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Karl Laugwitz教授介紹：“在實(shí)驗(yàn)室研究中，我們能夠動(dòng)態(tài)展示HVPs如何追蹤心臟受損區(qū)域，遷移到損傷部位并熟練地為心臟細(xì)胞工作，防止形成疤痕組織?！?/section>
阿斯利康研究員Regina Fritsche-Danielson博士說(shuō)：“該技術(shù)成功證實(shí)心臟新組織的形成。更為重要的是，它改善了心臟功能并減少了疤痕組織，是我們一直在尋找的重建心臟的理想細(xì)胞。”
科學(xué)家們希望在未來(lái)兩年內(nèi)對(duì)人體進(jìn)行臨床研究，轉(zhuǎn)化目前的研究成果，為人類心臟病患者開發(fā)一種新的治療方法。若是此項(xiàng)可以修復(fù)受損心臟組織的新技術(shù)能順利投入臨床使用，那么心臟病患者可能會(huì)有更好的預(yù)期壽命。
干細(xì)胞治療在修復(fù)
肺部、卵巢和大腦等器官中的應(yīng)用
在干細(xì)胞研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是當(dāng)前最為熱門的干細(xì)胞之一。MSCs具有多向分化的潛能，且免疫原性低、來(lái)源廣泛，能定向遷移至受損組織部位，重建受損組織與器官，在器官修復(fù)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。
近年來(lái)，科技部每年投入大量資金推動(dòng)干細(xì)胞研究與轉(zhuǎn)化。2022年4月29日，國(guó)家科技部發(fā)布了2022年度國(guó)家重點(diǎn)研究計(jì)劃《干細(xì)胞研究與器官修復(fù)》重點(diǎn)專項(xiàng)申報(bào)項(xiàng)目指南，涵蓋了干細(xì)胞治療新冠肺炎等相關(guān)領(lǐng)域（圖3）。
圖3 通知頁(yè)面（圖源：科技部官網(wǎng)）
隨著再生科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的突破以及與生物技術(shù)領(lǐng)域不斷的交叉融合，使得目前尚無(wú)有效治療手段的器官損傷或有治愈的可能。下面，讓我們結(jié)合前沿研究和具體案例，了解干細(xì)胞修復(fù)器官的諸多應(yīng)用：
爆發(fā)期間，部分重癥患者會(huì)患上肺纖維化后遺癥，極大影響患者的生活質(zhì)量。自疫情爆發(fā)以來(lái)，干細(xì)胞多次被提及并多次應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)，其療效及安全性也得到了認(rèn)可。在武漢，超過200例患者曾接受干細(xì)胞治療。從體外回輸?shù)拈g充質(zhì)干細(xì)胞，可以通過其多向分化的機(jī)制，再生出新的肺泡組織，修復(fù)受損的肺組織，平衡肺部微環(huán)境，在8至10天內(nèi)實(shí)現(xiàn)治愈肺纖維化的目標(biāo)。
2020年2月15日，科技部生物中心主任張新民在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上表示，“從目前看，干細(xì)胞治療能夠抑制免疫系統(tǒng)過度激活，通過改善微環(huán)境促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)，可抑制肺部急性炎癥進(jìn)展，緩解呼吸窘迫癥狀，療效顯著（圖4）?！?/section>
圖4 科技部生物中心主任張新民發(fā)布會(huì)發(fā)言
卵巢早衰不僅導(dǎo)致不孕，還會(huì)增加心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和性功能障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前，大多數(shù)治療方法收效甚微，干細(xì)胞移植成為治療卵巢早衰的研究熱點(diǎn)之一。
2021年，發(fā)表在Reproductive Sciences和Stem Cell Research & Therapy上的兩篇綜述均認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是治療卵巢早衰中最有效的方法，可顯著改善卵巢功能、增加卵泡數(shù)量、提高性激素水平、減少顆粒細(xì)胞凋亡，可用于治療卵巢早衰和不孕癥（圖5）[2][3]。
卵巢早衰是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一大難題，目前我國(guó)已啟動(dòng)5項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，可深入評(píng)價(jià)干細(xì)胞治療恢復(fù)卵巢功能的安全性和有效性。干細(xì)胞治療卵巢早衰或可成為患者的新選擇，為卵巢早衰引起的絕經(jīng)、不孕不育等疾病帶來(lái)治愈希望，幫助女性留住年輕芳華。
03
干細(xì)胞修復(fù)胰島β細(xì)胞
胰島β細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的胰島素分泌不足，是I型和II型糖尿病的共同特征之一，許多患者也因此需要終生使用胰島素進(jìn)行治療。
2020年3月19日，中科院研究組在Cell發(fā)文“Long-term expansion of pancreatic islet organoids from resident Procr+progenitors”，首次堅(jiān)定了小鼠胰島中成體干細(xì)胞的“身份”，回答了長(zhǎng)期以來(lái)胰島中是否存在干細(xì)胞的疑問。
該研究成功鑒定了小鼠胰島中的干細(xì)胞類群，將Procr+胰島β干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)，可以再生出具有功能的胰島類器官。該新器官包含了胰島的所有細(xì)胞類型，在功能、形態(tài)、超微結(jié)構(gòu)以及轉(zhuǎn)錄組方面，都與真正的小鼠胰島非常相似，能夠迅速地響應(yīng)糖刺激并分泌胰島素，為治愈糖尿病提供了一種可能。
科學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為哺乳動(dòng)物在進(jìn)入成年期后，大腦內(nèi)所有神經(jīng)元都已經(jīng)形成，不會(huì)新增。直到上世紀(jì)60年代才發(fā)現(xiàn)，成年人的大腦的某些部位，依然可能產(chǎn)生新的神經(jīng)元。
2016年6月2日，美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Gary Steinberg在Stroke發(fā)文證實(shí)，干細(xì)胞移植技術(shù)可顯著改善患者中風(fēng)癥狀，讓患者重新獲得行走、運(yùn)動(dòng)、講話等生活技能。
SB623細(xì)胞屬于MSCs，采集自兩名健康捐贈(zèng)者的骨髓，并通過實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)加以修飾增強(qiáng)大腦功能。研究團(tuán)隊(duì)選取SB623干細(xì)胞作為治療細(xì)胞，將其注入患者因中風(fēng)而損傷的大腦區(qū)域后發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植技術(shù)可以讓患者重新獲得基本生活技能。盡管目前的臨床結(jié)果僅僅在小部分患者身上得到了積極的驗(yàn)證，但是結(jié)果卻是振奮人心的。該技術(shù)逆轉(zhuǎn)了中風(fēng)癥狀，有望改變中風(fēng)患者已被宣判的人生，并可應(yīng)用于創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)性衰退疾病等多種腦疾病的治療中。
05
干細(xì)胞修復(fù)骨關(guān)節(jié)
骨關(guān)節(jié)炎是目前骨科領(lǐng)域患病率最高、患者人群最廣的一種疾病。作為一種曾經(jīng)“專屬于”老年群體的疾病，近年來(lái)骨關(guān)節(jié)炎卻因馬拉松等運(yùn)動(dòng)成為當(dāng)代人的常見病。
近年，科研人員成功地分離了人和動(dòng)物的MSCs，并發(fā)現(xiàn)其在體外仍能保持干細(xì)胞特性，使其成為了研究的熱點(diǎn)。由于MSCs高增殖及多向分化能力，已經(jīng)被用作潛在的軟骨修復(fù)再生治療細(xì)胞。
MSCs可以局部再生半月板、軟骨內(nèi)的軟骨細(xì)胞，從而治療骨關(guān)節(jié)炎，或者靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，刺激患者自身軟骨細(xì)胞的再生，緩解骨關(guān)節(jié)炎，恢復(fù)骨關(guān)節(jié)功能。得益于MSCs與各種支架材料有良好的生物相容性，間充質(zhì)干細(xì)胞在軟骨修復(fù)應(yīng)用中具有很好的應(yīng)用前景[5]。
5月8日，中國(guó)科學(xué)院院士、清華大學(xué)教授中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)陳曄光在《人民日?qǐng)?bào)》撰文，全面地介紹了干細(xì)胞的神奇之處和臨床應(yīng)用前景。陳院士表示，未來(lái)干細(xì)胞最重要的應(yīng)用或是再生醫(yī)學(xué)，干細(xì)胞技術(shù)有望用于修復(fù)衰老器官，使人延年益壽并享受高質(zhì)量生活。生命和健康是科學(xué)問題，更是每個(gè)人都要面對(duì)的人生命題。隨著研究成果不斷出現(xiàn)，干細(xì)胞將繼續(xù)為疑難復(fù)雜疾病提供新的治療策略，為人類健康做出新的貢獻(xiàn)。
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