在20世紀(jì)90年代，研究人員證明了BRCA1和BRCA2為遺傳性乳腺癌和卵巢癌的致病基因[1]。
時至今日，我們都知道攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的人群患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險增加，且BRCA1和BRCA2突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險與被診斷為乳腺癌的近親數(shù)量呈正相關(guān)[2]。
隨著對這兩個基因研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在前列腺癌和胰腺癌中，BRCA1和BRCA2致病性突變頻率也增加，因此與這兩個基因有關(guān)的癌癥類型進一步擴展[3-4]。在一些病例對照研究中，還報道了BRCA1/BRCA2突變與膽管癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌等癌癥類型的相關(guān)性，但存在樣本量較小等局限[5-8]。
為了進一步探索與BRCA1/BRCA2致病突變與癌癥的關(guān)系，日本理化研究所（RIKEN）綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)中心桃沢幸秀（Yukihide Momozawa）教授團隊，對14種常見癌癥類型共63828例患者和37086例對照進行了大規(guī)模測序，發(fā)現(xiàn)BRCA1/BRCA2致病性突變與至少7種癌癥風(fēng)險增加有關(guān)[9]。
除了與已知的四種癌癥相關(guān)，BRCA1致病性突變攜帶者患膽管癌的風(fēng)險是未攜帶者的17.4倍，BRCA2致病性突變攜帶者患食管癌的風(fēng)險是未攜帶者的5.6倍。此外，攜帶BRCA1或BRCA2致病性突變的個體患胃癌的風(fēng)險分別為未攜帶者的5.2倍和4.7倍。這一研究近日發(fā)表于JAMA OOncology。
論文首頁截圖
研究收集了日本生物庫2003年4月至2018年3月之間，患有14種不同類型癌癥的65108例患者和37086例對照的樣本，并進行測序，分析了BRCA1和BRCA2編碼區(qū)和側(cè)翼序列中的突變，其中致病和可能致病的突變統(tǒng)稱為致病性突變。
通過對臨床信息的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，不同癌癥的平均診斷年齡各不相同，如確診宮頸癌的平均年齡為49.7歲，確診前列腺癌的平均年齡達到70.2歲。高達28.1%（3010例）的胃癌患者有家族史，子宮內(nèi)膜癌患者有家族史的比例最低，僅占2.4%（46例）。
患者基線特征
經(jīng)過質(zhì)控后，研究團隊納入了63828例患者和38076例對照的測序數(shù)據(jù)，共發(fā)現(xiàn)1810種突變，其中315種為致病性突變，占17.4%。
通過分析14種癌癥患者攜帶BRCA1/BRCA2致病性突變的頻率，研究團隊發(fā)現(xiàn)，男性乳腺癌患者攜帶BRCA2致病性突變的頻率較高（18.9%）；卵巢癌患者攜帶致病性突變的頻率次之，其中4.86%存在BRCA1致病性突變，3.42%存在BRCA2致病性突變。
此外，還有6種癌癥類型患者攜帶致病性突變的頻率超過1%，其中2種攜帶BRCA1致病性突變，4種攜帶BRCA2致病性突變。
研究團隊還分析了患多種類型癌癥的患者攜帶致病性突變的情況，在患一種、兩種、三種類型癌癥的患者中，BRCA1致病性突變的攜帶頻率分別為為0.44%、0.85%和0.69%，BRCA2致病性突變的攜帶頻率分別為0.97%、1.40%和1.74%。
14種癌癥類型的患者BRCA1/BRCA2致病性突變攜帶頻率
研究團隊進一步分析了致病性突變與每種癌癥的疾病風(fēng)險的關(guān)系。
BRCA1致病性突變與5種癌癥的疾病風(fēng)險增加顯著相關(guān)，包括卵巢癌（OR=75.6）、女性乳腺癌(OR=16.1)、膽管癌(OR=17.4)、胃癌(OR=5.2)和胰腺癌(OR=12.6)；BRCA2致病性突變與7種癌癥的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)，包括女性乳腺癌(OR=10.9)、胃癌(OR=4.7)、卵巢癌(OR=11.3)、男性乳腺癌(OR=67.9)、胰腺癌(OR=10.7)、前列腺癌(OR=4.0)和食管癌(OR=5.6)。
此外，BRCA1還與淋巴瘤(OR=7.7)和肺癌(OR=3.7)相關(guān)，BRCA2與子宮內(nèi)膜癌(OR=4.0)、宮頸癌(OR=3.2)、腎癌(OR=4.5)和肝癌(OR=2.4)相關(guān)。
BRCA1/BRCA2致病性突變與14種癌癥風(fēng)險的相關(guān)性
研究人員分析與BRCA1和/或BRCA2致病性突變顯著相關(guān)的7種癌癥的累積發(fā)病風(fēng)險發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中，BRCA1致病性突變攜帶者到85歲時累積發(fā)病風(fēng)險最高，為72.5%。在卵巢癌、胃癌、胰腺癌和膽管癌中，這一數(shù)據(jù)分別為65.6%、21.3%、16.0%和11.2%。
同時，在乳腺癌中，BRCA2致病性突變攜帶者到85歲時累積發(fā)病風(fēng)險也最高，為58.3%，其次是前列腺癌（24.5%）。胃癌（19.3%）、卵巢癌（14.8%）、胰腺癌（13.7%）和食管癌（5.2%）累積風(fēng)險也有所升高。
不同癌癥中攜帶BRCA1/BRCA2致病性突變的絕對危險度
研究團隊還分析了這7種癌癥致病性突變攜帶狀態(tài)和診斷年齡之間的關(guān)系。
結(jié)果顯示，與未攜帶BRCA1致病性突變的女性患者相比，致病性突變攜帶者診斷時間提前了5.7年。攜帶BRCA2致病性突變的女性患者乳腺癌的發(fā)病時間提前了5.7年，男性患者前列腺癌的發(fā)病時間提前了2.2年。攜帶BRCA2致病性突變的患者診斷為卵巢癌的時間與未攜帶者相比延后4.1年。
通過分析致病性突變攜帶者的家族史，研究人員發(fā)現(xiàn)，在膽管癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌這幾種癌癥類型中，隨著一級或二級親屬報道的癌癥類型的增加，攜帶致病性突變的患者比例增加。
7種癌癥類型的家族史與患者攜帶BRCA1或BRCA2致病性突變的關(guān)系
總之，這項大規(guī)模病例對照研究分析了14種癌癥類型患者攜帶BRCA1和BRCA2致病性突變的情況。桃沢幸秀團隊發(fā)現(xiàn)，BRCA1和/或BRCA2致病性突變除了與已確定的癌癥如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌顯著相關(guān)，與膽管癌、食管癌和胃癌也有較強的關(guān)聯(lián)。另外，BRCA1和/或BRCA2致病性突變與淋巴瘤、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、腎癌和肝癌這六種癌癥也存在相關(guān)性。
一直以來，BRCA1和BRCA2致病性突變都受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。研究人員基于同源重組修復(fù)缺陷機制開發(fā)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，與BRCA1和BRCA2突變之間存在“合成致死”效應(yīng)，在多種腫瘤中都發(fā)揮了顯著的治療效果[10-12]。
本研究結(jié)果擴大了與BRCA1和BRCA2致病性突變相關(guān)的癌癥類型范圍，明確了有相關(guān)癌癥家族史的個體進行基因檢測的臨床意義，同時為這些癌癥患者的治療提供了更多選擇。
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