中文藥名： 普瑞巴林膠囊

英文藥名：Lyrica (Pregabalin Capsules)

別名：C1-1008

化學(xué)名稱： (3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸

化學(xué)名：(+)-4-Amino-3(S)-isobutylbutyric acid

分子式：C8H17NO2

CAS號：148553-50-8

分子量：159.23

給藥途徑：口服

性狀：白色結(jié)晶性粉末

作用機(jī)理：γ氨基丁酸類似物，癲癇、神經(jīng)病理性疼痛及焦慮癥治療藥物。

ATC分類：其他類陣痛和退熱劑（N02B）/抗癲癇藥（N03A）/其他類抗焦慮藥（N05B-X）

適應(yīng)癥： 癲癇、神經(jīng)病理性疼痛及焦慮癥治療藥物：pregabalin

1、廣泛性焦慮障礙 (Generalized Anxiety Disorder GAD)

2、糖尿病性外周神經(jīng)病 (Diabetic Peripheral Neuropathy DPN)

3、皰疹后神經(jīng)痛 (Post-herpetic Neuralgia PHN)

4、纖維肌痛綜合征 (Fibromyaigia Syndrome FMS)

5、癲癇的輔助治療

藥品簡介

輝瑞公司暫時(shí)停止了在美國進(jìn)行的普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的III期臨床試驗(yàn)，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該化合物有可能引起小鼠腫瘤，實(shí)際上之前的研究沒有發(fā)現(xiàn)普瑞巴林有任何潛在的致瘤性。輝瑞公司稱正與FDA協(xié)商以解決這一問題，但向FDA提交新藥申請的計(jì)劃不受影響。治療癲癇和焦慮癥的臨床試驗(yàn)仍繼續(xù)進(jìn)行。普瑞巴林的抗痙攣?zhàn)饔脵C(jī)理還不完全明了，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以和細(xì)胞的加巴噴丁結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，但是否是和加巴噴丁類似的作用機(jī)理和不得而知。臨床前研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林的抗痙攣特性和加巴噴丁類似，但活性更強(qiáng)。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普瑞巴林對頑固性局灶性癲癇仍有抗痙攣?zhàn)饔谩?/p>

藥理藥效

普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑,能阻斷電壓依賴性鈣通道,減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,臨床主要用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作。

在隨機(jī)、安慰劑對照交叉臨床試驗(yàn)中，29名健康志愿者接受普瑞巴林1-300mg單次口服。普瑞巴林吸收迅速，tmax在1.3小時(shí)內(nèi)達(dá)到。Cmax和AUC0-∞和給藥劑量成正比，兩者的范圍分別為0.0383-9.46μg/ml和0.223-66.3μg xh-1xml-1。清除半衰期的范圍為4.6-6.8h，和劑量無關(guān)。89.8%的給藥劑量以原型形式從尿中排出。

不良反應(yīng)

一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，165名局部發(fā)作型癲癇病人在原有治療基礎(chǔ)上加上普瑞巴林治療（劑量為50、100、150、300和600

mg/day，每日兩次）。最大劑量時(shí)大部分患者的耐受性良好。頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，600mg/day劑量組的發(fā)生率最高，頭暈發(fā)生率為42%，嗜睡的發(fā)生率為29%。而安慰劑組這兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率均為11%。大部分不良反應(yīng)為輕到中度。8名患者因不良反應(yīng)退出了試驗(yàn)，這些患者均是300mg/day

和600mg/day劑量組的患者。泛發(fā)型焦慮癥和社交恐怖癥患者所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)

在2003年6月美國神經(jīng)病學(xué)會議上，輝瑞公司公布的pregabalin(普瑞巴林)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該藥可以快速有效的治療廣泛性焦慮障礙(GAD)的各種癥狀。數(shù)據(jù)綜合自5個(gè)安慰劑對照試驗(yàn)，包括II期臨床試驗(yàn)和III期臨床先導(dǎo)試驗(yàn)。數(shù)據(jù)表明普瑞巴林對GAD急性治療的效果廣泛、快速。普瑞巴林在使用第一周就緩解了每個(gè)參加試驗(yàn)患者的精神和身體焦慮癥狀。在其中一個(gè)先導(dǎo)試驗(yàn)中，抗抑郁藥文拉法新（venlafaxine）作為對照藥物。與之相比普瑞巴林改善精神和軀體焦慮癥狀顯著快，文拉法新沒能在第一周就改善患者焦慮癥狀。在另一個(gè)先導(dǎo)試驗(yàn)中，以苯并二氮卓類藥物阿普唑侖(alprazolam)為對照藥品，數(shù)據(jù)再次顯示普瑞巴林顯著快速的改善精神和軀體焦慮癥狀，在第一周就有所改善，而阿普唑侖在第一周只改善了精神癥狀。2002年的一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)考察皰疹感染后神經(jīng)痛患者服用300mg、600mg

普瑞巴林8周后與安慰劑的差別，評價(jià)方式為平均疼痛得分和SF-McGill疼痛調(diào)查表（SF-MPQ）。治療后第一周療效就很明顯，并且效果持續(xù)到研究結(jié)束。而另一個(gè)研究表明該藥效果與劑量相關(guān)。在健康志愿者和腎功能不好的慢性疼痛患者中的藥代動(dòng)力學(xué)考察表明藥物釋放呈線性，兩者的藥物消除率與肌酐清除率有關(guān)，在同時(shí)服用口服胰島素、利尿劑和抗糖尿病藥物時(shí)不必調(diào)整該藥劑量。

藥物相互作用

不被細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此，很少與其他藥物發(fā)生相互作用。體外研究顯示 其濃度1000umol.L-1 時(shí)對CYP1A2，2A6，2C9，2C19，2D6和2El或 3A4無抑制作用；也不影響抗癲癇藥(如丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、酰胺咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕藥、口服降糖藥、利尿劑、胰島素等的藥動(dòng)學(xué)。本品與氧可酮同用時(shí)，其識別功能降低，運(yùn)動(dòng)功能損傷增強(qiáng)。與勞拉西泮和乙醇也有相加作用。 Pregabalin已在歐洲獲準(zhǔn)用于中樞性神經(jīng)痛的治療。

輝瑞（Pfizer）制藥公司的Pregabalin（商品名為Lyrica）已在歐洲獲準(zhǔn)在原適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大用于由脊髓損傷、外傷和多發(fā)性硬化癥引起的中樞神經(jīng)疼痛。該藥的原適應(yīng)證僅限于患糖尿病或帶狀皰疹后神經(jīng)痛等外周神經(jīng)性疼痛。但美國目前尚未批準(zhǔn)該藥擴(kuò)大適應(yīng)證應(yīng)用范圍。

本品可與食物同時(shí)服用，也可單獨(dú)服用。

本品推薦劑量為每次75或150 mg，每日2次；或者每次50mg或100 mg，每日三次。

起始劑量可為每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次?？稍谝恢軆?nèi)根據(jù)療效及耐受性增加至每次150 mg，每日2次。由于本品主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。以上推薦劑量適用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。

服用本品300 mg/日，2至4周后疼痛未得到充分緩解的患者，如可耐受本品，可增至每次300 mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600 mg/日）。由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且不良反應(yīng)可導(dǎo)致更高的停藥率，劑量超過300 mg/日僅應(yīng)用于耐受300 mg/日劑量的持續(xù)性疼痛患者（見【不良反應(yīng)】）。

如需停用普瑞巴林，建議至少用1周時(shí)間逐漸減停。

腎功能損傷患者用藥：

由于不良反應(yīng)呈劑量依賴性，且本品主要經(jīng)腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應(yīng)調(diào)整劑量。腎功能損傷患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率（CLcr）調(diào)整劑量，詳見表1。應(yīng)用該表時(shí)，需要估計(jì)患者的CLcr（單位為毫升/分）。CLcr（單位為毫升/分）可通過測定血漿肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft 和 Gault 方程進(jìn)行計(jì)算。

CLcr(ml/min)=1.23*[140-年齡(歲)]*體重(kg) / 血清肌酐(u mol/L) 女性患者*0.85

或CLcr(ml/min)=[140-年齡(歲)]*體重(kg) / 72血清肌酐(mg/dl) 女性患者*0.85

對正在接受血液透析治療的患者，應(yīng)根據(jù)患者的腎功能來調(diào)整普瑞巴林的日劑量。除調(diào)整日劑量外，每進(jìn)行4小時(shí)的血液透析治療，應(yīng)立即給予一次補(bǔ)充劑量的普瑞巴林 (見表1)。

表1. 根據(jù)腎功能調(diào)整普瑞巴林劑量

肌酐清除率(CLcr)普瑞巴林 每日總劑量給藥方案

(ml/分)(mg/日)*

≥60 150 300 450 600 每日2次或每日3次

30-60 75 150 225 300 每日2次或每日3次

15-30 25-50 75 100-150 150 每日1次或每日2次

[15 25 25-50 50-75 75 每日1次

血液透析后的補(bǔ)充劑量（mg）**

按25mg每日1次服藥患者：單次補(bǔ)充劑量為25mg或50mg

按25-50mg日1次服藥患者：單次補(bǔ)充劑量為50mg或75mg

按50-75mg每日1次服藥患者：單次補(bǔ)充劑量為75mg或100mg

按75mg每日1次服藥患者：單次補(bǔ)充劑量為100mg或150mg

*每日總劑量（mg/日）除以每日服藥次數(shù)，得到每次服藥劑量（mg/次）

**補(bǔ)充劑量是單次額外給藥

肝功能損傷患者用藥：

肝功能損傷患者，無需調(diào)整用藥劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

血管性水腫

上市后報(bào)告中，一些患者在開始使用或長期使用普瑞巴林后出現(xiàn)血管性水腫。特異性癥狀包括面、口（舌、唇和牙齦）及頸部（咽和喉）腫脹。有血管性水腫導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)損傷危及生命，需緊急處理的個(gè)例報(bào)告。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用本品。

既往發(fā)生過血管性水腫的患者服用本品時(shí)應(yīng)注意相關(guān)癥狀。此外，同時(shí)服用其它引起血管性水腫的藥物時(shí)（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[ACEI]），血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

超敏反應(yīng)

上市后報(bào)告中，一些患者開始使用普瑞巴林短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。不良反應(yīng)包括皮膚發(fā)紅、水皰、蕁麻疹、皮疹、呼吸困難及喘息。如果患者出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即停用本品。

停用抗癲癇藥物(AEDs)

同所有抗癲癇藥物一樣， 普瑞巴林應(yīng)逐漸減停，從而使癲癇患者發(fā)作頻率增加的風(fēng)險(xiǎn)最小化。如需停用本品，建議至少用1周時(shí)間逐漸減停。

外周水腫

普瑞巴林可能引起外周水腫。短期臨床試驗(yàn)（患者無具有顯著臨床意義的心臟疾病或外周血管疾?。┪达@示外周水腫與心血管并發(fā)癥（如高血壓或充血性心力衰竭）有明確的關(guān)聯(lián)。外周水腫與提示肝腎功能減退的實(shí)驗(yàn)室檢查變化無關(guān)。

在臨床對照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)外周水腫的發(fā)生率分別為6%和2%。因外周水腫停藥的患者比例，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為0.5%和0.2%。

患者同時(shí)服用普瑞巴林和噻唑烷二酮類抗糖尿病藥出現(xiàn)體重增加和外周水腫的頻率高于單獨(dú)服用兩藥中的任一藥物?？傮w安全性數(shù)據(jù)庫中，大部分服用噻唑烷二酮類抗糖尿病藥的患者是糖尿病周圍神經(jīng)病變伴隨疼痛研究中的受試者。該人群中出現(xiàn)外周水腫的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為3%（2/60)，8%（69/859)和19%（23/120)。與之相似，出現(xiàn)體重增加的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病藥組、普瑞巴林組和兩藥合用組分別為0%（0/60)，4%（35/859)和7.5%（9/120)。

由于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥可引起體重增加和/或液體潴留，可能加重或?qū)е滦牧λソ?，普瑞巴林與該類藥物合用時(shí)應(yīng)關(guān)注病情變化。

由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能III級或IV級的充血性心力衰竭患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。

頭暈和嗜睡

普瑞巴林可能引起頭暈及嗜睡。應(yīng)告知患者本品相關(guān)的頭暈及嗜睡可能影響駕駛或操作機(jī)械等能力。

在對照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組患者頭暈的發(fā)生率分別為31%和9%。普瑞巴林組和安慰劑組患者嗜睡的發(fā)生率分別為22%和7%。頭暈及嗜睡通常在開始使用本品的短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，高劑量組出現(xiàn)頻率較高。對照研究中，頭暈和嗜睡是導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)（各4%）。在短期對照研究中，報(bào)告這兩類不良反應(yīng)的普瑞巴林組患者，直至最后一次服藥仍存在頭暈或嗜睡的患者比例分別為30%或42%。

體重增加

普瑞巴林可能引起體重增加。在最長為14周的臨床對照試驗(yàn)中，體重較基線增加≥7%的患者，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為9%和2%。普瑞巴林組中極少數(shù)患者（0.3%）因體重增加退出試驗(yàn)。普瑞巴林組出現(xiàn)的體重增加與劑量和持續(xù)暴露時(shí)間有關(guān)，與基線體重指數(shù)（BMI）、性別或年齡無關(guān)。體重增加并非僅限于水腫患者。（見【注意事項(xiàng)，外周水腫】）

短期臨床對照研究中，體重增加沒有引起有重要臨床意義的血壓改變，但是，應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加對心血管系統(tǒng)的長期影響未知。

糖尿病患者中，普瑞巴林組和安慰劑組體重增加分別為1.6 Kg（范圍：-16至16Kg）和0.3 Kg（范圍：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均體重增加5.2 Kg。

未對應(yīng)用普瑞巴林后出現(xiàn)的體重增加是否影響血糖控制進(jìn)行系統(tǒng)性評估。在糖尿病患者中進(jìn)行的長期開放性臨床對照試驗(yàn)顯示，服用本品與血糖失控?zé)o關(guān)（用HbA1C測試）。

突然或快速停藥

普瑞巴林突然或快速停藥后，一些患者出現(xiàn)失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀。應(yīng)用至少超過一周的時(shí)間逐漸減停本品，而非突然停藥。

潛在致癌性

標(biāo)準(zhǔn)終生致癌性的臨床前動(dòng)物研究顯示，兩種不同品系小鼠出現(xiàn)血管肉瘤非預(yù)期的高發(fā)生率。（見【藥理毒理】）該發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知。上市前開發(fā)過程中的臨床經(jīng)驗(yàn)對于評估普瑞巴林人體應(yīng)用的潛在致癌性無直接意義。

各類不同人群的臨床研究中，12歲以上的患者，總暴露為6396患者-年，報(bào)告新發(fā)或既往腫瘤加重的共57例。由于未應(yīng)用本品的類似人群腫瘤發(fā)生率及復(fù)發(fā)率未知，因此這類人群的腫瘤發(fā)生率是否受普瑞巴林的影響未知。

眼科影響

對照研究中報(bào)告視物模糊的患者比例，普瑞巴林組(7%)高于安慰劑組(2%)，大部分患者的癥狀可隨持續(xù)用藥而消失。少于1%的患者因?yàn)橐曈X相關(guān)事件（主要為視物模糊）停藥。

超過3600名患者按計(jì)劃接受了眼科檢查，包括視力、視野及散瞳后眼底鏡檢查。結(jié)果顯示普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)視力下降的患者比例分別為7%和5%，出現(xiàn)視野改變的患者比例分別為13%和12%，出現(xiàn)眼底鏡下改變的患者比例在兩組均為2%。

雖然上述眼科發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知，但應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)通知醫(yī)生。如果視覺失調(diào)持續(xù)存在，應(yīng)考慮進(jìn)一步評估。已經(jīng)定期進(jìn)行眼科檢查的患者應(yīng)增加檢查頻率。

肌酸激酶升高

服用普瑞巴林后可出現(xiàn)肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值與基線的平均差值在普瑞巴林組和安慰劑組分別為60 U/L和28 U/L。在不同患者群的所有對照試驗(yàn)中，肌酸激酶值超過正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為1.5%和0.7%。上市前臨床試驗(yàn)中，普瑞巴林組有三例患者報(bào)告出現(xiàn)橫紋肌溶解事件。由于這些病例存在可能導(dǎo)致或促成肌病事件的因素，這些肌病事件與本品的關(guān)系并不明確。醫(yī)生應(yīng)告知患者如出現(xiàn)難以解釋的肌肉疼痛、觸痛或無力，特別是這些肌肉癥狀伴有全身不適或發(fā)熱時(shí)，應(yīng)迅速報(bào)告。如疑似或確診為肌病或肌酸激酶顯著升高時(shí)，應(yīng)停用本品。

血小板計(jì)數(shù)減少

服用普瑞巴林后可出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少。普瑞巴林組血小板平均最多減少20 × 103/μL，而安慰劑組平均最多減少11 × 103/μL。在對照試驗(yàn)的總體數(shù)據(jù)庫中，普瑞巴林組和安慰劑組出現(xiàn)有潛在臨床意義的血小板減少（定義為低于基線水平20%和[150 × 103/μL）的患者比例分別為3%和2%。僅一例患者服用本品后出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，血小板計(jì)數(shù)低于20 x 103/ μL。隨機(jī)對照試驗(yàn)中，未觀察到服用本品后與出血相關(guān)的不良反應(yīng)增加。

PR間期延長

服用普瑞巴林后可出現(xiàn)PR間期延長。臨床試驗(yàn)的心電圖數(shù)據(jù)分析顯示，本品劑量≥300 mg/日時(shí)PR間期平均延長3-6毫秒。該變化不增加PR間期延長超過基線25%的風(fēng)險(xiǎn)，不增加PR間期超過200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)。

對基線PR間期延長及服用其它導(dǎo)致PR間期延長藥物的患者進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)PR間期延長的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而由于該類患者數(shù)量有限，該分析結(jié)果并非定論。

藥物濫用和依賴

未知本品對藥物濫用的受體位點(diǎn)有活性作用。與任何一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一樣，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評估患者藥物濫用史并觀測是否存在本品誤用或?yàn)E用征象（例如出現(xiàn)耐受，劑量提高，覓藥行為）。

濫用

一項(xiàng)鎮(zhèn)靜/安眠藥（包括酒精）娛樂性使用者的研究顯示，對普瑞巴林（450mg，單劑）的主觀評價(jià)包括“藥效好”、“高度的”、“喜愛”等，程度與安定（30 mg，單次）類似。5500余例患者的臨床對照研究整體顯示，將欣快作為不良反應(yīng)報(bào)告的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為4%和1%。在部分患者群中，該不良反應(yīng)報(bào)告率較高（1%至12%）。 

依賴

臨床研究中快速或突然停用本品，一些患者報(bào)告失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀（見【注意事項(xiàng)】），提示軀體依賴性。

自殺行為和想法

因任何適應(yīng)癥而接受抗癲癇藥（AED）治療的患者，抗癲癇藥（包括本品）會增加患者自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)。AED 治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)下述癥狀或癥狀惡化：抑郁、自殺想法

或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。

對199 項(xiàng)包括11 種不同AED 的安慰劑對照臨床試驗(yàn)（單藥治療和輔助治療）進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)AED 治療組患者的自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)約為安慰劑組患者的2 倍（調(diào)整后的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.8，95% 可信區(qū)間：1.2, 2.7）。這些臨床試驗(yàn)中位治療時(shí)間為12 周，27,863 例AED 治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43%，而16,029 例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24%，表明每530 例治療患者中約增加1 例有自殺想法或行為的患者。試驗(yàn)中藥物治療組有4 例自殺患者，安慰劑組無自殺患者；但因病例數(shù)太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結(jié)論。

在AED 治療開始一周之后，即觀察到AED 治療可增加自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)，且持續(xù)存在于整個(gè)治療評估期間。因納入分析的大多數(shù)臨床試驗(yàn)均不超過24 周，故未能評價(jià)24 周后自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)。

納入數(shù)據(jù)分析的藥物所引起自殺想法或行為的風(fēng)險(xiǎn)基本一致。上述風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)于不同作用機(jī)制的AED 和多種適應(yīng)癥中，說明此風(fēng)險(xiǎn)普遍存在于所有AED 治療的任何適應(yīng)癥中。在分析的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)隨年齡（5-100 歲）有明顯變化。

表2 顯示所評估的AED 對不同適應(yīng)癥的絕對和相對風(fēng)險(xiǎn)。

癲癇臨床試驗(yàn)中自殺想法或行為的相對風(fēng)險(xiǎn)，比精神病或其它疾病臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)高；但癲癇和精神病兩種適應(yīng)癥的絕對風(fēng)險(xiǎn)差基本相似。

在考慮處方本品或其他任何AED 時(shí)，必須權(quán)衡自殺想法或行為風(fēng)險(xiǎn)與不治療疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

癲癇和其它許多適用AED 治療的疾病，由于疾病本身的發(fā)病率及死亡率，導(dǎo)致患者自殺想法和行為的風(fēng)險(xiǎn)原本就比較高。所以，如果治療期間發(fā)生自殺想法和行為，處方醫(yī)生需要考慮出現(xiàn)這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關(guān)。

應(yīng)告知患者、看護(hù)者和其家庭成員，本品及其他AED 有增加自殺想法和行為的風(fēng)險(xiǎn)。并建議他們注意觀察抑郁癥狀及體征的發(fā)生或惡化，任何異常情緒或行為變化，或自殺想法及行為的發(fā)生，或自殘想法的出現(xiàn)。如有可疑行為，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)務(wù)人員。

人體急性藥物過量的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)

普瑞巴林過量使用的經(jīng)驗(yàn)有限。臨床研發(fā)項(xiàng)目中，報(bào)告偶然藥物過量的最高劑量為8000mg，未產(chǎn)生明顯臨床后果。臨床研究中，一些患者過量服藥高達(dá)2400 mg/日。高劑量組(≥900 mg)患者的不良反應(yīng)類型與推薦劑量組沒有臨床差異。

藥物過量的治療或處理

普瑞巴林過量沒有特異性解毒藥物。如果確認(rèn)藥物過量，可試用洗胃或催吐法清除未吸收藥物，通常應(yīng)注意保持氣道通暢。一般支持治療包括監(jiān)測生命體征和觀察臨床狀況。

雖然少數(shù)已知的本品過量病例未應(yīng)用血液透析，但可能要根據(jù)患者的臨床狀況或腎功能損傷程度決定是否使用血液透析。標(biāo)準(zhǔn)的血液透析可明顯清除普瑞巴林（4小時(shí)內(nèi)約清除50%）。

藥理作用

普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點(diǎn)(電壓門控鈣通道的一個(gè)輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機(jī)制尚不明確，但是轉(zhuǎn)基因小鼠和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物（例如加巴噴?。┑难芯拷Y(jié)果提示，在動(dòng)物模型中的鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結(jié)合有關(guān)。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴性釋放。

雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，但它并不直接與GABAA, GABAB 或苯二氮卓類受體結(jié)合，不增加體外培養(yǎng)神經(jīng)元的GABAA 反應(yīng)，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元長時(shí)間暴露于普瑞巴林，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度和功能性GABA轉(zhuǎn)運(yùn)速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿片類受體無活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。

毒理研究

遺傳毒性：

體外研究顯示普瑞巴林對細(xì)菌及哺乳動(dòng)物細(xì)胞無致突變作用，體內(nèi)及體外研究均顯示普瑞巴林不會導(dǎo)致哺乳動(dòng)物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導(dǎo)肝細(xì)胞程序外DNA合成。 

生殖毒性：

雄性大鼠交配前至交配過程中經(jīng)口給予普瑞巴林(50 至 2500 mg/kg)，與未給藥雌性大鼠交配，可見對生殖及發(fā)育的多種不良影響，包括精子計(jì)數(shù)減少，精子活動(dòng)力下降，精子異常增加，生育力下降，著床前丟失率增加，窩仔數(shù)減少，胎仔體重降低及胎仔異常發(fā)生率增加。在研究期內(nèi)（3-4個(gè)月），對精子及生育力參數(shù)的影響是可逆的。對雄性大鼠生殖的無影響劑量（100 mg/kg）時(shí)，血漿普瑞巴林的暴露量(AUC)約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量（MRD）時(shí)人暴露量的3倍。此外，在4 周或更長時(shí)間的一般毒性研究中，雄性大鼠在劑量為500 - 1250 mg/kg時(shí)，組織病理學(xué)檢查可見生殖器官（睪丸，附睪）不良反應(yīng)，無影響劑量為250 mg/kg，約相當(dāng)于MRD時(shí)人血漿暴露量的8倍。

雌性大鼠交配前、交配過程中及妊娠早期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250、 2500 mg/kg，各劑量下均可見發(fā)情周期紊亂及交配天數(shù)增加，高劑量下可見胚胎死亡。低劑量下普瑞巴林的血漿暴露量約相當(dāng)于人MRD時(shí)暴露量的9倍，未確定無影響劑量。

妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血漿暴露量（AUC）相當(dāng)于≥5倍MRD時(shí)的暴露量時(shí)，可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形和其它發(fā)育毒性的發(fā)生率增加，包括胎仔死亡、生長遲緩、神經(jīng)及生殖系統(tǒng)功能損害。

妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低劑量時(shí)血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的17倍。劑量≥1250 mg/kg時(shí)，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過早融合）導(dǎo)致的特異性顱骨異常發(fā)生率增加。各劑量下均可見骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無影響劑量。

妊娠期家兔于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高劑量下可見胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內(nèi)臟變異發(fā)生率增加。對家兔發(fā)育的無影響劑量為500 mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的16倍。

在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg時(shí)子代生長減緩，≥250 mg/kg時(shí)子代存活率降低。≥1250 mg/kg時(shí)對子代存活率產(chǎn)生顯著影響，最高劑量時(shí)窩仔死亡率為100%。子代成年后測試，≥250 mg/kg時(shí)可見神經(jīng)行為異常（聽覺驚恐反應(yīng)降低），1250 mg/kg時(shí)可見生殖功能損害（生育力降低，窩仔數(shù)減少）。對大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的無影響劑量為50 mg/kg，血漿暴露量約相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的2倍。

致癌性：

B6C3F1 與 CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，連續(xù)2年，可見血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發(fā)生率劑量依賴性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當(dāng)于MRD時(shí)的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導(dǎo)的無影響劑量。

Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續(xù)2年，雄性大鼠劑量為50、150、450 mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900 mg/kg，最高劑量分別相當(dāng)于MRD時(shí)人暴露量的14倍和24倍，未見腫瘤發(fā)生率增加。

其他毒性

皮膚毒性 在大鼠及猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導(dǎo)致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時(shí)人暴露量的3 – 8倍時(shí)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗(yàn)中未見皮膚病變發(fā)生率增加。

眼部病變 在兩項(xiàng)Wistar大鼠致癌性試驗(yàn)中可見眼部病變(特征性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮[包括光感受器細(xì)胞缺失]和/或角膜炎癥/礦物沉積)，出現(xiàn)改變時(shí)的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時(shí)人暴露量的≥2倍，未確立無影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗(yàn)或猴給藥1年致癌性研究中未見類似病變。