警示語(yǔ)
使用本品后罕見(jiàn)報(bào)道速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣、低血壓、暈厥、尊麻疹、喉或舌的血管性水腫。速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)最早發(fā)生于首次注射后，也有可能在開(kāi)始規(guī)律治療一年后發(fā)生。本品注射后需要在合適的時(shí)間內(nèi)密切觀察患者，并做好處理速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的準(zhǔn)備。告知患者速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)癥狀和體征，提醒出現(xiàn)相關(guān)癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。
【通用名稱】注射用奧馬珠單抗
【商品名稱】茁樂(lè)?/Xolair?
【英文名稱】Omalizumab for Injection
【漢語(yǔ)拼音】Zhusheyong Aomazhudankang
【成份】活性成份為奧馬珠單抗。
奧馬珠單抗為采用基因重組技術(shù)以中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的人免疫球蛋白E人源化單克隆抗體。
分子結(jié)構(gòu)：奧馬珠單抗由兩條 450-或 451 個(gè)氨基酸殘基組成的重鏈和兩個(gè) 218 個(gè)氨基酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的 Asn301 低聚糖鏈。
分子量：約為 150,000 道爾頓。
凍干粉輔料：蔗糖，L-組氨酸，L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯20。
稀釋液：滅菌注射用水。
復(fù)溶后，每瓶中奧馬珠單抗?jié)舛葹?/span> 125 mg/mL（150 mg 溶于 1.2 mL 溶劑）。
【性狀】?jī)龈善窞榘咨令惏咨珘K狀疏松體，復(fù)溶后為澄清至乳光液體。
【適應(yīng)癥】過(guò)敏性哮喘
注射用奧馬珠單抗僅適用于治療確診為IgE（免疫球蛋白E）介導(dǎo)的哮喘患者。
本品適用于成人和青少年（12歲及以上）患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效吸入型β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘。本品能降低這些患者的哮喘加重率。
慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）
本品適用于采用H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人和青少年（12歲及以上）慢性自發(fā)性蕁麻疹患者。
【規(guī)格】150mg/瓶。
【用法用量】本品應(yīng)由具有診斷和治療中至重度持續(xù)性哮喘經(jīng)驗(yàn)或慢性自發(fā)性蕁麻疹經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用。
過(guò)敏性哮喘用量
根據(jù)基線IgE（IU/mL，治療開(kāi)始前測(cè)定）和體重（kg），確定本品合適的給藥劑量和給藥頻率。開(kāi)始給藥前，應(yīng)采用市售血清總IgE測(cè)定產(chǎn)品檢測(cè)患者IgE水平，以確定給藥劑量。
根據(jù)上述測(cè)定結(jié)果，每次給藥劑量為75 - 600 mg，按照需要分1 - 4次注射。
IgE水平低于76 IU/ml的患者獲益不明顯。對(duì)于IgE水平低于76 IU/ml的成人和青少年，在開(kāi)始治療前，處方醫(yī)生應(yīng)確認(rèn)體外測(cè)定（RAST）結(jié)果已明確其對(duì)常年性過(guò)敏原過(guò)敏。
表1為換算表，表2和表3為成人和青少年（12歲及以上）的劑量確定表。
基線IgE水平或體重（kg）在給藥劑量表范圍外的患者，不應(yīng)給予本品治療。
本品最大推薦給藥劑量為600 mg，每2周給藥一次。
表1：每次給藥時(shí)，給藥劑量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積的換算
a 本品一瓶的最大給藥體積為1.2ml, 相當(dāng)于150mg奧馬珠單抗 (見(jiàn)【用法用量】項(xiàng)下使用和處理指導(dǎo)原則)；0.6ml給藥體積相當(dāng)于75mg奧馬珠單抗。
表2：每4周給藥一次，以皮下注射方式每4周注射本品一次（劑量單位：mg/次）
表3：每2周給藥一次，以皮下注射方式每2周注射本品一次（劑量單位：mg/次）
治療療程、監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整
本品用于長(zhǎng)期治療。臨床試驗(yàn)證明，至少經(jīng)過(guò)12-16周應(yīng)用本品治療后，才能顯示出有效性。本品治療16周時(shí)，應(yīng)由患者的主治醫(yī)師對(duì)患者的治療有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確定是否繼續(xù)給藥。本品治療16周后或后續(xù)治療中，應(yīng)根據(jù)總體哮喘控制效果是否出現(xiàn)顯著改善，決定是否繼續(xù)應(yīng)用本品的治療。
中止本品治療通常會(huì)導(dǎo)致游離IgE水平恢復(fù)至較高水平和相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)。治療期間總IgE水平升高，且治療中止一年內(nèi)總IgE仍維持高水平。因此，不能根據(jù)本品治療期間重新測(cè)得的IgE水平重新確定本品的給藥劑量。治療中斷不足一年時(shí)，給藥劑量的確定應(yīng)以首次劑量確定時(shí)測(cè)得的血清IgE水平為依據(jù)。只有當(dāng)本品治療已經(jīng)中斷一年或以上時(shí)，才可以根據(jù)重新測(cè)得的總血清IgE水平確定給藥劑量。
當(dāng)體重發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量（見(jiàn)表2和3）。
慢性自發(fā)性蕁麻疹用量
每4周皮下注射奧馬珠單抗150或300mg。
尚未評(píng)估CSU治療的適當(dāng)持續(xù)時(shí)間。定期重新評(píng)估是否需要繼續(xù)治療。
用法
僅供皮下注射使用。不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。
在上臂的三角肌區(qū)進(jìn)行皮下注射給藥。如果因一些原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿部注射給藥。
患者自行注射本品的經(jīng)驗(yàn)有限。所以，本品僅供醫(yī)療保健專業(yè)人員給藥。
使用和處理指導(dǎo)原則
凍干產(chǎn)品需要15~20分鐘方可溶解，有時(shí)可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。完全復(fù)溶的產(chǎn)品應(yīng)澄清或略顯不透明，可能在瓶的邊緣有少量氣泡或泡沫。因?yàn)閺?fù)溶產(chǎn)品具有一定的粘度，所以在從注射器中排除空氣或過(guò)量溶液前，必須從瓶中小心取出全部產(chǎn)品，以得到1.2 mL注射液。
制備本品 150 mg瓶裝制劑的皮下注射液，請(qǐng)遵照下列要求操作：
1. 用配備大內(nèi)徑（18號(hào)）針頭的注射器從安瓿瓶中抽取1.4 mL滅菌注射用水。
2. 將瓶直立于平面上，使用標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌方法將針頭插入瓶中，將滅菌注射用水直接注射進(jìn)裝有凍干粉的瓶中。
3. 保持瓶直立，用力旋動(dòng)以使瓶中液體呈漩渦狀（不得振蕩）約1分鐘，均勻潤(rùn)濕粉末。
4. 為了幫助溶解，在完成第3步后，約每5分鐘輕輕旋動(dòng)瓶身5～10 秒，溶解所有殘留固體。
* 注意：有時(shí)可能需要20分鐘以上粉末才能完全溶解。如果出現(xiàn)這種情況，重復(fù)第4步，至溶液中無(wú)凝膠樣可見(jiàn)顆粒。
產(chǎn)品完全溶解時(shí)，溶液中應(yīng)無(wú)凝膠樣可見(jiàn)顆粒。瓶邊緣有小氣泡或泡沫屬正?，F(xiàn)象。復(fù)溶產(chǎn)品為澄清或略顯不透明溶液。如果溶液中存在固體顆粒，不得使用。
5. 將瓶倒置至少15 s，使溶液流向瓶塞處。使用配備大內(nèi)徑18號(hào)針頭的新的3 mL注射器，將針頭插入倒置的瓶中。保持安瓿瓶倒置，注射器抽取溶液時(shí)，針尖置于瓶塞內(nèi)溶液的最底端。從瓶中取出針頭前，將注射器內(nèi)芯一直拉到注射器桶的末端，以保證從倒置瓶中取出所有溶液。
6. 用25號(hào)針頭替換18號(hào)的針頭，以進(jìn)行皮下注射。
7. 排出空氣、大氣泡和任何過(guò)量溶液，獲得所需的1.2 mL劑量藥物。一薄層小氣泡可能殘留在注射器溶液的頂端。因溶液略有粘性，可能需要5 - 10 秒完成皮下注射。
8. 在上臂的三角肌區(qū)域或大腿部進(jìn)行皮下注射給藥，注意避開(kāi)蕁麻疹病灶。
從微生物角度來(lái)說(shuō)，本品復(fù)溶后應(yīng)立即使用（參見(jiàn)【有效期】）。
按照當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求，對(duì)于任何未使用的藥物或廢棄材料需要進(jìn)行處理。
特殊人群
腎損害或肝損害
尚未研究肝腎功能損害對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在臨床劑量水平，本品主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）清除，而不太可能受腎或肝損害影響。盡管無(wú)特別的劑量調(diào)整建議，在上述患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
【不良反應(yīng)】過(guò)敏性哮喘
安全性特征的總結(jié)
12歲和12歲以上成人和青少年患者臨床試驗(yàn)期間，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛和注射部位不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢。6 至<12歲兒童臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛。這些反應(yīng)多為輕度或中度。
不良反應(yīng)列表
表4按照MedDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了本品治療過(guò)敏性哮喘的安全性總?cè)巳涸谂R床研究中的不良反應(yīng)。各發(fā)生率類型中不良反應(yīng)按嚴(yán)重性遞減順序列出。發(fā)生頻率分類定義：十分常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100至< 1/10）， 偶見(jiàn)（≥1/l,000至< 1/100），罕見(jiàn)（≥ 1/10,000 至 < 1/1,000），十分罕見(jiàn)（< 1/10,000）。上市后報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率類型列為未知（不能根據(jù)已有數(shù)據(jù)預(yù)估）。
表4：不良反應(yīng)
慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）
安全性特征總結(jié)
在975名CSU患者(包含242例接受安慰劑治療)中，每4周給予75mg、150mg和300mg奧馬珠單抗，研究奧馬珠單抗的安全性和耐受性。733名患者接受長(zhǎng)達(dá)12周的奧馬珠單抗治療，490名患者接受長(zhǎng)達(dá)24周治療。175名和412名患者分別接受長(zhǎng)達(dá)12周推薦劑量150mg和300mg藥物治療，87名和333名患者分別接受長(zhǎng)達(dá)24周推薦劑量150mg和300mg藥物治療。
成人和12歲及以上青少年患者臨床研究期間，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛和鼻咽炎。
臨床研究中推薦劑量(150mg和300mg)的不良反應(yīng)匯總
表5按照MedDRA系統(tǒng)器官分類列出了三項(xiàng)Ⅲ期研究在推薦劑量(150mg和300mg)用藥時(shí)報(bào)告的不良反應(yīng)(任何治療組中≥1%患者出現(xiàn)的且?jiàn)W馬珠單抗組中發(fā)生頻率比安慰劑治療組高≥2%的事件)。在各系統(tǒng)器官分類中，不良反應(yīng)按發(fā)生率降序列出。發(fā)生頻率分類定義：十分常見(jiàn)(≥1/10),常見(jiàn)(≥1/100至<1/10),偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100),罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000),十分罕見(jiàn)(<1/10,000)。
表5推薦劑量下匯總的CSU安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的不良反應(yīng)(第1天至第12周)
在第1天至第24周(研究1和研究2)治療期間報(bào)告的符合不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的其它事件為：
感染及侵染類疾病：上呼吸道感染(安慰劑組3.1%,150mg組3.4% ，300mg組5.7%)、尿道感染(安慰劑組1.8%,150mg組4.6%，300mg組2.4%)。
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：竇性頭痛(安慰劑組0%,150mg組2.3%，300mg組0.3%)。
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：肌痛(安慰劑組0%,150mg組2.3%，300mg組0.9%)，肢體疼痛(安慰劑組0%,150mg組3.4%，300mg組0.9%)，骨骼肌肉疼痛(安慰劑組0%,150mg組2.3%，300mg組0.9%)。
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：發(fā)熱(安慰劑組112%,150mg組3.4%,300mg組0.9%)。
注射部位各種反應(yīng)：與安慰劑患者相比，更多奧馬珠單抗治療患者在研究期間發(fā)生注射部位各種反應(yīng)(300mg組2.7%,150mg組0.6%,安慰劑組0.8%)。包括：腫脹、紅斑、疼痛、青腫、發(fā)癢的、出血和蕁麻疹。
來(lái)自過(guò)敏性哮喘和慢性自發(fā)性尊麻疹患者自發(fā)性報(bào)告的不良反應(yīng)(頻率未知)
奧馬珠單抗的上市后經(jīng)驗(yàn)中，通過(guò)自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)了以下藥物不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是由不確定人數(shù)的人群自發(fā)報(bào)告的，所以不可能可靠地估計(jì)這些反應(yīng)的頻率，因此被歸類為未知。根據(jù)MedDRA中的系統(tǒng)器官分類列出藥物不良反應(yīng)。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性降低的順序列出：
免疫系統(tǒng)疾病：在奧馬珠單抗第一次或之后用藥后報(bào)告了速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和類速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)；血清病。
皮膚及皮下組織類疾病：脫發(fā)。
血液及淋巴系統(tǒng)疾病：特發(fā)性重度血小板減少癥。
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：ChurgStrauss綜合征(即嗜酸性肉芽腫伴多血管炎)。
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)腫脹。
特別關(guān)注的安全性特征介紹
免疫系統(tǒng)疾病：詳細(xì)信息參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】。
動(dòng)脈血栓栓塞事件（ATE）：在對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究的中期分析中，發(fā)現(xiàn)ATE的數(shù)目存在不均衡性。復(fù)合終點(diǎn)ATE的定義包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。觀察性研究的終期分析顯示，在本品治療患者中，每1000患者年的ATE發(fā)生率為7.52（115/15,286患者年），對(duì)照組患者為5.12（51/9,963患者年）。在基線心血管風(fēng)險(xiǎn)因素多變量分析中，風(fēng)險(xiǎn)比為1.32（95%置信區(qū)間為0.91-1.91）。在另一項(xiàng)匯總的臨床試驗(yàn)分析中，包括所有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期8周或以上的臨床試驗(yàn)，在應(yīng)用本品治療患者中，每1000患者年的ATE發(fā)生率是2.69（5/1,856患者年），對(duì)照組為2.38（比率比1.13, 95%置信區(qū)間為0.24-5.71）。
血小板：臨床試驗(yàn)中，少數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)低于正常實(shí)驗(yàn)室范圍下限。這些變化均與出血發(fā)作或血紅蛋白減少無(wú)關(guān)。同非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中（參見(jiàn)【藥理毒理】）結(jié)果相似，即使上市后報(bào)告了零散的特發(fā)性血小板減少癥病例包括重度病例，在人類（6歲以上患者）中也未報(bào)告血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性下降。
寄生蟲(chóng)感染：高風(fēng)險(xiǎn)慢性蠕蟲(chóng)感染的過(guò)敏患者中，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，本品治療時(shí)感染發(fā)生率略有增加，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。感染病程、嚴(yán)重程度和治療應(yīng)答均不變（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡：在中至重度哮喘患者和CSU患者的臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告中有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）病例的報(bào)道。但SLE的發(fā)病機(jī)理尚不明確。
嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：在上市后報(bào)告中，基于約超過(guò)500,000患者年的暴露量中觀察到的嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)總數(shù)，暴露于本品的患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生頻率約為 0.2%。
與本品無(wú)關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病史可能是使用本品后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。
惡性腫瘤：12歲和12歲以上成人和青少年的初始臨床試驗(yàn)中，活性藥物治療組和對(duì)照組在腫瘤發(fā)病方面存在一些不均衡。活性藥物和對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)為偶見(jiàn)（<l/100）。后續(xù)一項(xiàng)觀察性研究比較了 5 年內(nèi) 5,007 名奧馬珠單抗治療患者和 2,829 名非奧馬珠單抗治療患者，原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率分別為 16.01/1,000 患者年（295/18,426 患者年）和 19.07/1000 患者年（190/9,963 患者年），該結(jié)果并不能說(shuō)明惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加（比率比為 0.84，95%置信區(qū)間，0.62 - 1.13）。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中研究了 4,254 名奧馬珠單抗治療患者和 3,178 名安慰劑治療患者，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率為 4.14/1,000患者年（14/3,382 患者年），安慰劑治療患者為 4.45/1000 患者年（11/2,474 患者年）（比率比為 0.93，95%置信區(qū)間 0.39 - 2.27），說(shuō)明奧馬珠單抗治療與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高無(wú)關(guān)。奧馬珠單抗臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中惡性腫瘤的實(shí)測(cè)總發(fā)生率與一般人群報(bào)告的一致。
【禁忌】對(duì)本品活性成份或者其他任何輔料有過(guò)敏反應(yīng)者禁用。
【注意事項(xiàng)】一般說(shuō)明
本品不適用于急性哮喘加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。
尚未在高免疫球蛋白 E 綜合征、過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病及預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)（包括由食物過(guò)敏、特異性皮炎或過(guò)敏性鼻炎引起的過(guò)敏反應(yīng)）的患者中進(jìn)行本品研究。因此本品不適用于治療上述疾病。
本品尚未對(duì)自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病及已有腎損害或肝損害患者中進(jìn)行治療的研究（參見(jiàn)【用法用量】）。該患者人群應(yīng)慎用本品。
建議不要在開(kāi)始本品治療后突然中斷全身或吸入型糖皮質(zhì)激素治療。應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)督下減少糖皮質(zhì)激素的用量，可逐漸降低劑量。
對(duì)操作人員的建議
僅可以采用皮下注射給藥方法，不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。
免疫系統(tǒng)疾病
· I 型變態(tài)反應(yīng)
本品治療時(shí)可能出現(xiàn)I型局部或全身變態(tài)反應(yīng)（包括過(guò)敏性反應(yīng)和過(guò)敏性休克），長(zhǎng)期治療后也可能發(fā)生上述反應(yīng)。大部分反應(yīng)在第一次和后續(xù)注射本品的2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，但有一些反應(yīng)發(fā)生在 2 小時(shí)以后，甚至發(fā)生在注射 24 小時(shí)后。因此，使用本品治療后，患者應(yīng)始終有急救用治療過(guò)敏反應(yīng)的藥品。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)此類反應(yīng)，如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。
臨床試驗(yàn)中極少出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。
在少量臨床試驗(yàn)患者中檢出了抗奧馬珠單抗的抗體（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。尚未完全了解抗奧馬珠單抗抗體的臨床相關(guān)性。
· 血清病
在人源化單克隆抗體（包括奧馬珠單抗）治療患者中，出現(xiàn)血清病和血清病樣反應(yīng)（遲發(fā)的 III 型變態(tài)反應(yīng)）。可能的病理生理學(xué)機(jī)制包括因出現(xiàn)抗奧馬珠單抗的抗體而導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成和沉積。典型發(fā)作時(shí)間為第一次，或后續(xù)注射給藥后，或在長(zhǎng)期治療后 1-5 天。血清病癥狀包括關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、皮疹（蕁麻疹或其它類型皮疹）、發(fā)熱和淋巴結(jié)病?？菇M胺藥和糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防和治療該疾病，應(yīng)建議患者報(bào)告任何可疑癥狀。
· Churg-Strauss 綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征
重度哮喘患者很少出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征或過(guò)敏性嗜酸性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss 綜合征），常用全身性糖皮質(zhì)激素治療上述癥狀。
在罕見(jiàn)情況下，抗哮喘藥物（包括奧馬珠單抗）治療患者存在或出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管炎。這些事件通常與口服糖皮質(zhì)激素劑量下降有關(guān)。
在這些患者中，醫(yī)生應(yīng)警惕患者出現(xiàn)顯著嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管炎性皮疹、肺部癥狀加重、鼻旁竇異常、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病。
重度病例中出現(xiàn)上述免疫系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)停止本品治療。
寄生蟲(chóng)（蠕蟲(chóng)）感染
IgE 可能參與一些蠕蟲(chóng)感染的免疫應(yīng)答。在慢性高風(fēng)險(xiǎn)蠕蟲(chóng)感染患者中，其過(guò)敏患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，本品治療時(shí)感染治療的療程、嚴(yán)重程度和治療應(yīng)答均無(wú)變化，但感染率略有增加。在全部臨床項(xiàng)目中沒(méi)有設(shè)計(jì)檢測(cè)該項(xiàng)疾病，且蠕蟲(chóng)病的發(fā)生率低于1/1000。但是，蠕蟲(chóng)感染高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，特別是到蠕蟲(chóng)感染盛行的地區(qū)旅行時(shí)。如果患者對(duì)推薦的抗蠕蟲(chóng)治療沒(méi)有應(yīng)答，應(yīng)考慮停用本品。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力沒(méi)有影響或影響可以忽略不計(jì)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力婦女：對(duì)于有生育能力婦女沒(méi)有特殊建議。
妊娠：根據(jù)妊娠登記研究和上市后自發(fā)報(bào)告，適當(dāng)數(shù)量的妊娠女性數(shù)據(jù)(300-1,000例間妊娠結(jié)局)表明沒(méi)有畸形或胎兒/新生兒毒性。250名暴露于本品的哮喘妊娠婦女的前瞻性妊娠登記研究(EXPECT)顯示，EXPECT與疾病匹配(中度和重度哮喘)患者之間主要先天性畸形的患病率相似(8.1%對(duì)8.9%)。由于研究的方法學(xué)限制(包括小樣本量和非隨機(jī)設(shè)計(jì)),數(shù)據(jù)的解釋可能會(huì)受到影響。
本品可通過(guò)胎盤屏障。但動(dòng)物研究表明，本品對(duì)生殖系統(tǒng)毒性均未產(chǎn)生直接或間接的有害作用(參見(jiàn)【藥理毒理】)。
非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，超臨床劑量的奧馬珠單抗劑量與年齡依賴性血小板下降有關(guān)，在幼年動(dòng)物中具有更高的相對(duì)敏感性。(參見(jiàn)【藥理毒理】)
如果臨床需要，可以考慮在妊娠期使用本品。妊娠期婦女如需使用本品，需權(quán)衡使用本品對(duì)母親的潛在效益和對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮。
哺乳：免疫球蛋白G(IgGs)存在于人乳汁中，因此預(yù)計(jì)本品將存在于人乳汁中。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的資料顯示本品可分泌至乳汁中(參見(jiàn)【藥理毒理】)。
在EXPECT研究中，懷孕期間和通過(guò)母乳喂養(yǎng)暴露于本品的154名嬰兒數(shù)據(jù)顯示對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒未產(chǎn)生不良影響。由于研究的方法學(xué)限制(包括小樣本量和非隨機(jī)設(shè)計(jì)),數(shù)據(jù)的解釋可能會(huì)受到影響。
哺乳期婦女用藥考慮到經(jīng)口攝入免疫球蛋白G會(huì)在腸道發(fā)生蛋白水解作用，生物利用度較差。預(yù)期不會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的新生兒/嬰兒產(chǎn)生影響。因此，如果臨床需要，可考慮在哺乳期使用本品。哺乳期婦女如需使用本品，需權(quán)衡使用本品對(duì)母親的潛在效益和對(duì)新生兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮。
生育力：未獲得本品相關(guān)的人類生育力數(shù)據(jù)。在專門設(shè)計(jì)的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的非臨床生育力研究（包括交配研究）中，重復(fù)給予多達(dá) 75 mg/kg 的本品后，雄性和雌性動(dòng)物的生育力均未發(fā)現(xiàn)損害。此外，在各項(xiàng)非臨床遺傳毒性研究中未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性作用（參見(jiàn)【藥理毒理】）。
【兒童用藥】對(duì)于過(guò)敏性哮喘，尚未明確本品在兒童人群(6歲以下)中應(yīng)用的有效性和安全性。尚未在6歲以下兒童患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)。本品在6-11歲的兒童患者的臨床試驗(yàn)主要在高加索人群中進(jìn)行。
對(duì)于慢性自發(fā)性尊麻疹，尚未明確本品在12歲以下兒童人群中應(yīng)用的安全性和有效性。
【老年用藥】老年患者(65歲及以上)使用本品的數(shù)據(jù)有限，但無(wú)證據(jù)表明老年患者需要的劑量不同于65歲以下成人患者。
【藥物相互作用】由于一些蠕蟲(chóng)感染的免疫應(yīng)答可能涉及 IgE，本品可能間接降低治療蠕蟲(chóng)或其他寄生蟲(chóng)感染藥物的療效（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
本品的清除不涉及細(xì)胞色素P450酶、外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和蛋白結(jié)合機(jī)制，因此藥物之間相互作用可能性很小。尚未進(jìn)行本品與其他藥品或疫苗相互作用的研究。沒(méi)有藥理學(xué)數(shù)據(jù)推測(cè)哮喘常用治療藥物與本品有相互作用。
過(guò)敏性哮喘
臨床研究中，本品常與吸入型或口服糖皮質(zhì)激素、吸入型短效和長(zhǎng)效 β 激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿和口服抗組胺藥聯(lián)合治療?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)未顯示本品與其它常用哮喘治療藥物合用時(shí)安全性發(fā)生改變。本品與特異性免疫療法（低敏療法）聯(lián)用的數(shù)據(jù)有限。
慢性自發(fā)性尊麻疹(CSU)
CSU臨床研究中，本品與抗組胺藥(抗H1、抗H2)和LTRA聯(lián)合使用。沒(méi)有證據(jù)顯示使用上述藥物治療時(shí)，本品的安全性特征與用于過(guò)敏性哮喘時(shí)的安全性特征相比發(fā)生變化。另外，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，H2抗組胺藥和LTRA對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有相關(guān)影響。
尚未開(kāi)展本品與免疫抑制療法聯(lián)合用藥的相關(guān)研究。
【藥物過(guò)量】尚未確定本品的最大耐受劑量。對(duì)患者單次靜脈注射4,000 mg藥物，無(wú)劑量限制性毒性反應(yīng)。20周內(nèi)患者的最高累積劑量為44,000 mg，該劑量未導(dǎo)致任何急性不良反應(yīng)。
如果懷疑藥物過(guò)量，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的異常體征或癥狀。應(yīng)立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?/span>
【臨床試驗(yàn)】過(guò)敏性哮喘
成人和青少年(12歲及以上)
最初采用五項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)用于評(píng)估本品的安全性和有效性。
研究008和009
研究008和009中，篩選時(shí)中至重度哮喘患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）為預(yù)計(jì)值的 40% - 80%。
β2受體激動(dòng)劑治療后，所有患者的 FEV1至少改善為 12%。所有患者采用吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）和短效 β2激動(dòng)劑治療后仍有癥狀。排除接受其它伴隨用藥的患者，并且患者在研究中也不允許接受額外的控制哮喘藥物的治療。排除目前吸煙的患者。
每項(xiàng)研究中均包括導(dǎo)入期，以穩(wěn)定轉(zhuǎn)化至常用 ICS（二丙酸倍氯米松），之后隨機(jī)接受本品或安慰劑治療?；颊呓邮?16 周本品治療，其中糖皮質(zhì)激素劑量不變，除非急性加重需要增加糖皮質(zhì)激素劑量。之后患者進(jìn)入為期 12 周的 ICS 下降期，期間嘗試逐步降低 ICS 劑量。
對(duì)研究期間穩(wěn)定期和類固醇劑量下降期中各組每例患者的哮喘加重次數(shù)分布進(jìn)行單獨(dú)分析。
研究 008 和 009 中，應(yīng)用本品治療組的每例患者哮喘加重次數(shù)低于安慰劑組患者（表6）。
在這些研究中還評(píng)估了呼氣容積（FEV1）和哮喘癥狀。這些治療相關(guān)的臨床差異尚不清楚。研究008類固醇穩(wěn)定期的結(jié)果請(qǐng)見(jiàn)表7。研究009類固醇穩(wěn)定期，和研究008、研究009類固醇下降期的結(jié)果與表7中結(jié)果相似。
表 6：研究 008 和 009 中各期每例患者哮喘發(fā)作頻率
表 7： 研究 008 類固醇穩(wěn)定期中哮喘癥狀和肺功能
哮喘癥狀量表：總評(píng)分為 0（最?。┲?9（最大）；夜間和日間評(píng)分為 0（最?。┲?4（最大癥狀）。
a 奧馬珠單抗組中可分析患者數(shù)目為255-258例，安慰劑治療組為238-239例。
b 比較奧馬珠單抗和安慰劑（p < 0.05）。
研究 011
研究011在中至重度哮喘患者中進(jìn)行，對(duì)篩選時(shí)的 FEV1 沒(méi)有限制，與研究 008 和 009不同，允許接受長(zhǎng)效 β2激動(dòng)劑治療?；颊呓邮苤辽?1000 μg/天丙酸氟替卡松治療，亞組患者還可接受口服糖皮質(zhì)激素治療。排除接受其它伴隨用藥的患者，并且患者在研究中也不允許接受額外的控制哮喘藥物的治療。排除目前吸煙的患者。
研究中均包括導(dǎo)入期，以達(dá)到常用 ICS（丙酸氟替卡松）的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化，之后隨機(jī)接受本品或安慰劑治療。根據(jù)僅使用 ICS 或同時(shí)使用 ICS 和口服類固醇對(duì)患者進(jìn)行分層?；颊呓邮鼙酒分委?16 周，除非急性加重需要增加糖皮質(zhì)激素劑量外，糖皮質(zhì)激素劑量不變。之后患者進(jìn)入為期 16 周的 ICS 下降期，期間嘗試逐步降低 ICS 或口服類固醇劑量。
治療結(jié)束時(shí)，本品治療患者的吸入型糖皮質(zhì)激素劑量下降百分比顯著大于安慰劑患者（中位值 60% vs. 50%，p=0.003）。
應(yīng)用本品治療患者中哮喘加重次數(shù)與安慰劑治療患者相似（表 8）。未能觀察到治療有效性的結(jié)果可能與患者的人群有差異（與研究 008 和 009 相比），研究樣本量不足以檢測(cè)出對(duì)哮喘加重的治療效果。
表 8：各亞組和研究 011 各期中，哮喘加重患者的百分比
所有三項(xiàng)研究（008，009 和 011）中， 用于本品治療的患者（隨機(jī)化時(shí) FEV1 > 80%）中未發(fā)現(xiàn)哮喘加重率下降。在需要口服類固醇維持治療的患者中未發(fā)現(xiàn)哮喘加重率下降。
研究2304在405 例同時(shí)患有過(guò)敏性哮喘和常年性過(guò)敏性鼻炎的患者中證明了本品的安全性和有效性。入選患者同時(shí)患有癥狀性過(guò)敏性哮喘和常年性過(guò)敏性鼻炎?；颊呓邮?28 周的本品或安慰劑治療，作為≥400 μg 布地奈德都保的附加療法?？山邮芪胄烷L(zhǎng)效 β2激動(dòng)劑（39%）和糖皮質(zhì)激素鼻用制劑（17%）治療。
研究 2304 的共同主要終點(diǎn)是哮喘加重率（需要全身糖皮質(zhì)激素或雙倍于患者基線布地奈德劑量治療的哮喘加重），和哮喘、鼻炎特定生活質(zhì)量評(píng)估后各治療組在治療結(jié)束時(shí)相對(duì)基線改善≥1.0 的患者比例（Juniper 生活質(zhì)量評(píng)估）。
本品治療患者的哮喘加重率顯著低于安慰劑治療患者（20.6%奧馬珠單抗 vs 30.1%安慰劑，p=0.02），哮喘和鼻炎特定生活質(zhì)量評(píng)估發(fā)現(xiàn)，本品治療組中改善≥1.0 分的患者比例顯著高于安慰劑治療組（57.7%奧馬珠單抗 vs 40.6%安慰劑，p <0.0001）。
本品治療患者出現(xiàn)的哮喘加重率下降和生活質(zhì)量改善，與安慰劑相比，在鼻炎和哮喘癥狀、肺功能方面也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。
為期28周的研究2306中，在419例重度過(guò)敏性哮喘（12 - 79歲）、肺功能降低（FEV1：占預(yù)計(jì)值 40 - 80% ）和>1,000 μg ICS（二丙酸倍氯米松，或相當(dāng)量）+長(zhǎng)效 β2激動(dòng)劑治療對(duì)哮喘癥狀控制較差的患者中，證明了本品的有效性和安全性。入選患者有既往出現(xiàn)多次需要全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重，或在過(guò)去一年高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效 β2 激動(dòng)劑持續(xù)治療時(shí)仍然因重度哮喘加重入院治療或急診治療。將皮下給予本品或安慰劑治療作為>1,000 μg（或相當(dāng)量）ICS +長(zhǎng)效 β2激動(dòng)劑的附加療法?？煽诜瞧べ|(zhì)激素（22%）、茶堿（27%）和抗白三烯（35%）維持治療。治療期間，并未改變哮喘治療伴隨用藥。
主要終點(diǎn)是需要大量全身性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低19%（p = 0.153）。對(duì)本品進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于 60%本人最佳值，需要全身糖皮質(zhì)激素治療）、哮喘有關(guān)急診訪視（包括入院治療、急診室和計(jì)劃外醫(yī)生訪視）和醫(yī)生對(duì)治療效果、哮喘有關(guān)生活質(zhì)量（AQL）、哮喘癥狀和肺功能的總評(píng)估改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p<0.05）。在上述五項(xiàng)研究中由主治醫(yī)生進(jìn)行醫(yī)生總體評(píng)估，作為哮喘控制的寬泛指標(biāo)。醫(yī)生應(yīng)考慮呼氣峰流量（PEF）、日間和夜間癥狀、急救用藥、肺活量測(cè)定和哮喘加重。所有五項(xiàng)研究顯示，與安慰劑治療患者相比，更多患者應(yīng)用本品治療獲得顯著改善或哮喘完全控制。
兒童(6至<12歲)
奧馬珠單抗在6至<12歲中度至重度兒童哮喘患者中的安全性和療效是基于兩項(xiàng)隨機(jī)，雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究IA05,研究010和另外一項(xiàng)支持性研究B1301。
研究IA05是一項(xiàng)52周研究，在已使用吸入性糖皮質(zhì)激素(丙酸氟替卡松DPl≥200mcg/日或等效劑量)伴或不伴其他哮喘控制藥物但仍未充分控制的628名6至<12歲中度至重度哮喘兒童患者中評(píng)價(jià)奧馬珠單抗作為附加治療的安全性和療效。合格患者是指診斷為哮喘>1年、對(duì)長(zhǎng)年氣源性過(guò)敏原皮試結(jié)果呈陽(yáng)性并在進(jìn)入研究之前一年內(nèi)有臨床癥狀(如日間和/或夜間癥狀)和加重史的患者。在前24周治療期間，類固醇劑量相比基線保持不變。隨后是28周的治療期，在此期間允許進(jìn)行吸入性糖皮質(zhì)激素調(diào)整。
主要療效變量是24周固定劑量類固醇治療階段的哮喘加重率。哮喘加重定義為研究者在臨床上判斷的哮喘癥狀惡化，需要雙倍基線吸入性糖皮質(zhì)激素劑量治療至少3天，和/或需要全身性(口服或靜脈滴注)糖皮質(zhì)激素急救治療至少3天。第24周時(shí)，奧馬珠單抗組可降低哮喘加重率并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.45 vs.0.64),估計(jì)比率比為0.69(95% CI:0.53,0.90)。
在整個(gè)52周雙盲治療期間，奧馬珠單抗組的哮喘加重率也明顯低于安慰劑組(0.78 vs.1.36;比率比：0.57:95% CI:0.45,0.72)。與安慰劑治療組相比，奧馬珠單抗組的其他療效變量無(wú)顯著差異，如夜間癥狀評(píng)分.β-受體激動(dòng)劑使用和呼氣流量檢測(cè)(FEV1)。
在使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于≥500μg/天的氟替卡松)+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑治療患者的預(yù)先設(shè)定亞組(n=235)中，奧馬珠單抗組中有臨床意義的哮喘加重率顯著低于安慰劑組并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24周時(shí)，奧馬珠單抗組患者相對(duì)安慰劑患者的哮喘加重率下降34%(比率比0.66.p=0.047)。第二階段雙盲研究28周治療期中，奧馬珠單抗組患者相對(duì)安慰劑患者的哮喘加重率下降63%(比率比0.37.p<0.001)。
在整個(gè)52周雙盲治療期(包括24周類固醇激素固定期和28周類固醇激素調(diào)整期)中，奧馬珠單抗組的哮喘加重率下降50%(比率比0.50.p<0.001)。
52周治療期結(jié)束時(shí)，奧馬珠單抗組β受體激動(dòng)劑急救藥物的使用次數(shù)明顯低于安慰劑治療組，盡管兩治療組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于52周雙盲治療期結(jié)束時(shí)的治療效果總體評(píng)估，在接受高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑治療的重度患者亞組中表明，與安慰劑組相比，奧馬珠單抗組中療效為極好”的患者比例較高，而療效為“中度”或“較差”的患者比例較低，治療組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(p<0.001),但奧馬珠單抗和安慰劑治療組間的患者主觀生活質(zhì)量評(píng)分無(wú)顯著性差異。
研究010是一項(xiàng)28周、隨機(jī)、雙盲.安慰劑對(duì)照研究，主要在使用吸入性糖皮質(zhì)激素(二丙酸倍氯米松168-420mcg/日)已完全控制的334名中度至重度哮喘兒童患者中評(píng)價(jià)安全性，其中298名患者為6至<12歲。研究包括16周類固醇治療期，隨后為12周類固醇減量期。在16周固定劑量類固醇治療期(0.18 vs.0.32:比率比：0.58:95% CI:0.35,0.96)和28周治療期(0.38 vs.0.76,比率比0.50:95% Cl:0.36,0.71)顯示，奧馬珠單抗組發(fā)生哮喘加重的事件均低于安慰劑治療組。
在一項(xiàng)非對(duì)照、開(kāi)放性研究B1301中，有38名重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘的日本兒童患者(6-15歲)[使用吸入性糖皮質(zhì)激素{>200μg/日丙酸氟替卡松或等效劑量)加上兩種或以上其他哮喘控制藥物治療仍不能完全控制癥狀的]應(yīng)用奧馬珠單抗(持續(xù)24周)作為附加治療。治療24周時(shí)，血清游離IgE水平(ng/ml)的幾何均值(95% CI)為15.551(13.844,17.469)。所有患者游離IgE水平的幾何均值抑制在目標(biāo)水平25 ng/ml以下。治療期間(24周)哮喘加重率(哮喘加重定義為需要加倍劑量維持吸入性糖皮質(zhì)激素治療至少3天和/或應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素治療)為每患者年0.92,而基線時(shí)每患者年2.99(導(dǎo)入期前1年+導(dǎo)入期）。
慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)
成人和12歲及以上青少年患者
在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照、多次給藥、為期24周[CSU研究1(Q4881g):n=319]和12周[CSU研究2(Q4882g);n=322]的臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了奧馬珠單抗的安全性和有效性?；颊叱私邮芑€水平的H1抗組胺治療外，每4周皮下注射奧馬珠單抗75mg.150mg或300mg或者安慰劑，共24周或12周，隨后進(jìn)入為期16周的洗脫觀察期。總計(jì)640名患者(165名男性、475名女性)納入有效性分析。大多數(shù)患者為白人(84%),中位年齡為42歲(范圍：12-72歲)。
使用每周尊麻疹活動(dòng)度評(píng)分(UAS7.范圍：0-42)來(lái)衡量疾病嚴(yán)重程度。UAS7包括每周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分(ISS7.范圍：0-21)和每周風(fēng)團(tuán)計(jì)數(shù)評(píng)分(NHS7,范圍：0-21)。要求隨機(jī)化之前使用H1抗組胺治療至少2周，此外，所有患者隨機(jī)分組前7天的UAS7≥16且ISS7≥8。
在各治療組間基線時(shí)平均ISS7相當(dāng)均衡，盡管接受批準(zhǔn)劑量的H1抗組胺治療，但范圍在13.7至14.5之間。入組時(shí)各治療組報(bào)告的中位CSU持續(xù)時(shí)間為2.5-3.9年(總體受試者水平的持續(xù)時(shí)間范圍是0.5-66.4年)。
在CSU研究1和2中，與安慰劑組相比，在第12周，接受奧馬珠單抗150mg或300mg治療的患者ISS7以及NHS7較基線下降更明顯。CSU研究1的代表性結(jié)果見(jiàn)表9,CSU研究2中觀察到類似的結(jié)果。75mg劑量未顯示一致的療效結(jié)果，未批準(zhǔn)使用。
表9:CSU研究1中每周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分和每周風(fēng)團(tuán)計(jì)數(shù)評(píng)分自基線的變化*
*改良的意向治療(mITT)人群：所有被隨機(jī)分組并接受至少一次研究藥物給藥的患者。
+實(shí)測(cè)評(píng)分的范圍：0-21。
CSU研究1中各治療組每個(gè)研究周次的平均每周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分見(jiàn)圖1。CSU研究2中觀察到類似的結(jié)果。尚未確定CSU患者使用奧馬珠單抗治療的適當(dāng)持續(xù)時(shí)間。
圖1 CSU研究1中各治療組中改良的意向治療患者的平均每周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分
在CSU研究1中，奧馬珠單抗300mg組患者在第12周報(bào)告無(wú)瘙癢和無(wú)風(fēng)團(tuán)(UAS7=0)的人數(shù)比例(36%)比150mg組(15%)、75mg組(12%)和安慰劑組(9%)更高。CSU研究2中觀察到類似結(jié)果。
【藥理毒理】藥理作用
藥物治療學(xué)：呼吸道阻塞疾病治療藥物、呼吸道阻塞疾病的其它全身性用藥，ATC編碼：R03DX05本品是重組DNA來(lái)源的人源化單克隆抗體，可與人免疫球蛋白E（IgE）發(fā)生選擇性結(jié)合。該抗體為IgG1-κ，由人源框架區(qū)以及與IgE結(jié)合的鼠源抗體互補(bǔ)決定區(qū)組成。
作用機(jī)制：本品與IgE結(jié)合，從而防止IgE與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的FCεRI（高親和力IgE受體）結(jié)合，降低可導(dǎo)致過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)的游離IgE水平。本品治療過(guò)敏性體質(zhì)受試者時(shí)，導(dǎo)致嗜堿性細(xì)胞上FcεRI受體顯著下調(diào)。
藥效學(xué)效應(yīng)：本品治療受試者在接受過(guò)敏原刺激后，其嗜堿性細(xì)胞的體外組胺釋放量與治療前相比下降約90%。
過(guò)敏性哮喘患者的臨床研究中，首次給藥后一小時(shí)內(nèi)血清中游離IgE水平呈劑量依賴性下降，兩次給藥之間維持該水平。應(yīng)用本品治療終止一年后，IgE水平恢復(fù)至治療前水平，本藥洗脫后未發(fā)現(xiàn)IgE水平反彈。
毒理研究
長(zhǎng)期毒性研究：因本品與食蟹猴和人IgE的親和力相似，因此在食蟹猴中研究本品的安全性。一些食蟹猴在接受重復(fù)皮下或靜脈給藥后，檢出了抗奧馬珠單抗抗體，并未發(fā)現(xiàn)表觀毒性，如免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用。在食蟹猴中無(wú)因肥大細(xì)胞脫顆粒引起過(guò)敏反應(yīng)的證據(jù)。
非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物（成年和幼年動(dòng)物）長(zhǎng)期接受多達(dá)250 mg/kg（至少14倍最高推薦臨床劑量，以mg/kg計(jì)）本品治療時(shí)，除血小板計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)和年齡相關(guān)下降外（幼年動(dòng)物中更為敏感），藥物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)相對(duì)基線下降50%的藥物血清濃度約為4-20倍的預(yù)期最大臨床血清濃度。另外，在食蟹猴注射部位觀察到急性出血和炎癥。
致癌性研究：尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的致癌性研究。
生殖毒性研究：食蟹猴生殖研究表明，在胚胎器官形成期間每周皮下注射本品達(dá)75 mg/kg（4周時(shí)間內(nèi)為臨床最大劑量的至少8倍，按mg/kg計(jì)），不會(huì)引起母體毒性、胚胎毒性或致畸性；在孕晚期、分娩和哺乳期間給藥時(shí)，未引起關(guān)于胎兒或新生兒生長(zhǎng)的不良反應(yīng)。
食蟹猴研究顯示，本品能分泌到乳汁中。本品在乳汁中水平為母體血清濃度的0.15%。
【藥代動(dòng)力學(xué)】在成人和青少年過(guò)敏性哮喘患者以及成人和青少年慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中研究了本品的藥代動(dòng)力學(xué)。本品在這些人群中具有類似的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
吸收：皮下給藥后，本品吸收的平均絕對(duì)生物利用度為62%。成人和青少年哮喘患者接受單次皮下注射本品治療后，其吸收緩慢，平均在給藥后7至8天達(dá)到血清峰濃度。劑量大于0.5 mg/kg時(shí)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。在哮喘患者中，本品多次給藥后，穩(wěn)態(tài)下0-14天藥-時(shí)曲線下面積是首次給藥后0-14天藥-時(shí)曲線下面積的6倍。在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中每4周給藥75mg.150mg或300mg后，血清中本品的谷濃度隨劑量水平成比例增加。
分布：體外研究中，本品與IgE結(jié)合形成一定大小的復(fù)合物。在體外和體內(nèi)研究中未發(fā)現(xiàn)復(fù)合物沉淀和分子量大于一百萬(wàn)道爾頓的復(fù)合物。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)，本品在過(guò)敏性哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中的分布相似。哮喘患者接受皮下注射給藥后的表觀分布容積為78±32ml/kg。
消除：本品消除包括IgG清除過(guò)程以及通過(guò)與靶向配體IgE特異性結(jié)合和形成復(fù)合物進(jìn)行清除。肝臟消除IgG包括網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞降解。也可通過(guò)膽汁排出完整IgG。哮喘患者中，本品血清消除半衰期平均為26天，表觀清除率平均為2.4±1.1ml/kg/天。體重加倍，表觀清除率近似加倍?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)模擬，在體重80kg的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)本品的血清消除半衰期平均為24天，穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀清除率為3.0mL/kg/天。
患者人群特征
哮喘患者
分析本品的群體藥代動(dòng)力學(xué)旨在評(píng)價(jià)人口學(xué)特征的影響。上述有限數(shù)據(jù)分析提示，哮喘患者中對(duì)年齡(6-76歲)、人種、種族、性別或體重指數(shù)不需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)【用法用量】)。
慢性自發(fā)性蕁麻疹患者
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和其他因素對(duì)奧馬珠單抗暴露量的影響。此外，通過(guò)分析奧馬珠單抗?jié)舛群团R床應(yīng)答之間的關(guān)系來(lái)評(píng)估協(xié)變量效應(yīng)。這些分析表明.在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中無(wú)需根據(jù)年齡(12-75歲)、人種/種族、性別、體重、體重指數(shù)、基線IgE、抗FcεRI自身抗體或合并使用H2抗組胺藥或LTRA進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎損害與肝損害
沒(méi)有肝腎損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)（參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。
【貯藏】在 2-8℃條件下冷藏保存。
不得冷凍。
本品必須存放在兒童不可觸及的地方。
【包裝】瓶裝凍干粉：澄清、無(wú)色 I 類玻璃瓶，帶有丁基橡膠塞和藍(lán)色易拉密封蓋。
稀釋液安瓿：澄清、無(wú)色 I 型玻璃安瓿，含有 2 mL 滅菌注射用水。
每盒裝奧馬珠單抗 150mg/瓶和滅菌注射用水 2ml/瓶各 1 瓶。
每盒裝奧馬珠單抗 150mg/瓶和滅菌注射用水 2ml/瓶各 4 瓶。
每盒裝奧馬珠單抗 150mg/瓶和滅菌注射用水 2ml/瓶各 10 瓶。
【有效期】48 個(gè)月。
從微生物角度來(lái)說(shuō)，本品復(fù)溶后應(yīng)立即使用。如果復(fù)溶后不能立即使用，復(fù)溶溶液在2 - 8°C不可超過(guò)8小時(shí)。
【境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)】名 稱：北京諾華制藥有限公司
地 址：北京市昌平區(qū)永安路31號(hào)
郵政編碼：102200
聯(lián)系方式：8008101555(僅供座機(jī)撥打)4006213132
傳 真：01065057099
網(wǎng) 址：www.novartis.com.cn
聯(lián)系客服
