壞家伙，你往哪里逃！路見不平一伸手?。?/p>
（紅色的侵襲性細胞想從本來的位置逃脫，被監(jiān)控的肌上皮細胞一把抓回來了）
這只綠色的“正義之手”究竟是是何方神圣？紅色的逃跑者究竟是何方妖孽？
近期，發(fā)表在《細胞生物學(xué)雜志》的一項研究，為我們公布了這位低調(diào)的“抓癌英雄”。約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員在實驗室培育的小鼠組織中證實，乳腺導(dǎo)管周圍的肌上皮細胞層能夠抓住這些意圖“越獄”的癌細胞，防止癌細胞在體內(nèi)擴散[1]。
這個新發(fā)現(xiàn)讓肌上皮細胞層有了一個身份的轉(zhuǎn)變，從以前的“靜態(tài)”防御大將[2]，升級到了“動態(tài)”打怪王者。
那么我們就坐看本研究的主要負責人Andrew Ewald 教授，究竟是怎么一步步地揭開肌上皮細胞層的英勇事跡的吧！
約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院?Andrew Ewald 教授
近年來，乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（DCIS）已占乳腺癌病例中的15%-30%[2]?？芍^是來勢洶洶！
這種乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌就發(fā)生在管腔內(nèi)，而這些管腔內(nèi)細胞又被肌上皮細胞層牢牢地包圍著[3,4]。肌上皮細胞層就像長城一樣防御著這些癌變的管腔內(nèi)細胞。當這堵城墻有了缺口時，腔內(nèi)癌細胞就會趁機攻破這道防線，就變成了不受約束的浸潤型導(dǎo)管癌（IDC）。臨床上，把這道防線作為侵襲性癌癥和非侵襲癌癥的判斷標準。
為了可以全方位地觀摩我們的“英雄”是如何大展身手的，本研究全程采用三維細胞培養(yǎng)技術(shù)來模擬肌上皮細胞層的屏障功能。
之前研究表明， Twist1基因的過表達與腫瘤的遷移性、侵襲性有關(guān)[5]。因此，Ewald和他的團隊對從小鼠乳腺導(dǎo)管內(nèi)層提取的細胞進行了基因工程改造，使得Twist1基因只在管腔細胞中表達，在肌上皮細胞中不表達。
也就是說，這種方法讓管腔內(nèi)細胞具有很強的侵襲性和轉(zhuǎn)移特性，這樣就可以考察肌上皮細胞的業(yè)務(wù)能力了。
A圖為：三維細胞培養(yǎng)，紅色為具有侵襲性管腔內(nèi)細胞， 綠色為正常肌上皮細胞
B圖：肌上皮細胞的抓捕率為92%，簡直抓捕小能手
一個驚人的現(xiàn)象出現(xiàn)了，當具有侵襲性管腔內(nèi)細胞（Luminal-Twist1）突破肌上皮層時，肌上皮細胞便一把抓住了這些誤入歧途的細胞。在多達114次的觀察中，肌上皮細胞將其拉回到乳腺導(dǎo)管內(nèi)的成功率達到了92%。
嘿嘿嘿，破案了！原來動圖里面的“神來之手”就是肌上皮細胞呀，被抓住的紅色細胞就是“變壞”的管腔內(nèi)細胞??！
嗯？這些肌上皮細胞怎么搖身一變，變得如此厲害。除了會防守，還會主動進攻了。莫非是人民幣玩家?!
想逃，哪有那么容易
接下來，研究者通過流式細胞儀對細胞進行分選，以此來調(diào)整侵襲性管腔內(nèi)細胞和肌上皮細胞的比例，再對其進行培養(yǎng)。結(jié)果顯示，隨著正常的肌上皮細胞數(shù)量的增加，逃逸的侵襲性管腔內(nèi)細胞數(shù)量會減少。與沒有防御屏障的侵襲性管腔內(nèi)細胞相比，每增加兩個肌上皮細胞，侵襲性管腔內(nèi)細胞的逃逸率將減少4倍。
原來肌上皮細胞并沒有充錢，而只是細胞多力量大。這才是真正的組團開黑??！
結(jié)構(gòu)更完整肌上皮細胞才能更有效防止侵襲細胞擴散
為了更進一步了解這位揭竿而起的大英雄，研究者對其抓住侵襲性管腔內(nèi)細胞的這一壯舉進行了深度研究。
此前研究表明，細胞的收縮功能與α-平滑肌動蛋白（α-SMA）有關(guān)[6,7]。研究者就將利用shRNA 慢病毒抑制了α-平滑肌動蛋白表達，使肌上皮細胞失去伸縮性[8]。果不其然，突破肌上皮細胞的侵襲性細胞數(shù)量比正常肌上皮細胞組增加了3倍。
沒有了α-平滑肌動蛋白助力，肌上皮細胞會潰不成軍。
研究者在此基礎(chǔ)上推測，肌上皮細胞能完成伸出手臂去抓回侵襲性管腔內(nèi)細胞這套完美動作，可能與其“柔韌性”密不可分。
失去肌動蛋白的肌上皮細胞，眼睜睜看侵襲性腔內(nèi)細胞溜走，好氣?。?/p>
以上研究利用twist+模型，基本確定了肌上皮細胞可以有效的控制侵襲性腔內(nèi)細胞的擴散和轉(zhuǎn)移，但以上均屬演習(xí)。畢竟，侵襲性管腔內(nèi)細胞不是真正的癌細胞！
為了進一步考察這些“警察”細胞的逮捕能力，接下來的研究將它們推上了實戰(zhàn)之路。研究者先從小鼠乳腺癌模型中分離出腫瘤器官，再利用器官培養(yǎng)來測試它們抑制癌細胞侵襲的能力。將肌上皮細胞和這些腫瘤器官放在膠原蛋白環(huán)境下進行共培養(yǎng)，以模擬浸潤性癌細胞周圍的基質(zhì)微環(huán)境。
正所謂，仇人見面分外眼紅。研究發(fā)現(xiàn)肌上皮細胞會慢慢靠近癌細胞，將癌細胞包裹在細胞層之中，控制其傳播。隨著肌上皮細胞層的覆蓋，癌細胞就更別想進行擴散了。肌上皮細胞還可以延伸到基質(zhì)（膠原蛋白）中捕獲擴散的腫瘤細胞。
通過共聚焦實時成像對肌上皮細胞的業(yè)務(wù)能力進行了量化。肌上皮細胞對癌細胞實施了圍追堵截，控制住了78%蠢蠢欲動的癌細胞，逮捕了12%那些暫時出逃成功的癌細胞。
原來肌上皮細胞的業(yè)務(wù)能力并非浪得虛名！
該出手時就出手啊
至此，研究人員從演習(xí)到實戰(zhàn)對肌上皮細胞的抑癌能力進行了全方位的研究。奇點糕想著，戰(zhàn)略地位如此重要的肌上皮細胞，其功能一定還會被不斷地發(fā)現(xiàn)、挖掘。
研究者表示，現(xiàn)在需要進一步的研究來確定肌上皮細胞用于檢測和響應(yīng)侵襲性腔內(nèi)細胞的傳感機制，尤其是侵襲性腔內(nèi)細胞已經(jīng)逃逸之后。同時，闡明肌上皮屏障最終失效、癌細胞成功轉(zhuǎn)移到遠處的機制也很重要。研究者期望可以更好、更完整地了解肌上皮細胞層的功能，這樣有助于指導(dǎo)乳腺癌患者的診斷和治療。
針對本研究，舊金山加利福尼亞大學(xué)的外科病理學(xué)家Eliah Shamir博士表示，肌上皮細胞的物理完整性和肌上皮細胞內(nèi)的基因表達對于預(yù)測人類乳腺腫瘤的變化非常重要。肌上皮細胞層的任何地方變薄或變形，都會給狡詐的癌細胞制造逃逸的機會。
編輯神叨叨
如果把乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌的轉(zhuǎn)移比作是一場馬拉松，那么肌上皮細胞就是起跑點。如果癌細胞集體越獄的話，后果將不堪設(shè)想。想要了解更多乳腺癌的前沿研究，一切盡在Medical Trend~
參考資料：
[1] Orit Katarina Sirka, Eliah R. Shamir, Andrew J. Ewald. Myoepithelial cells are a dynamic barrier to epithelial dissemination[J]. Journal of Cell Biology.2018.
[2] Gauthier M L, Berman H K, Miller C, et al. Abrogated response to cellular stress identifies DCIS associated with subsequent tumor events and defines basal-like breast tumors.[J]. Cancer Cell, 2007, 12(5):479.
[3] Keller P J, Arendt L M, Skibinski A, et al. Defining the cellular precursors to human breast cancer.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012, 109(8):2772-2777.
[4] Tao L, Bragt M P A V, Li Z. A Long-Lived Luminal Subpopulation Enriched with Alveolar Progenitors Serves as Cellular Origin of Heterogeneous Mammary Tumors[J]. Stem Cell Reports, 2015, 5(1):60.
[5] Yang J; Mani SA; Donaher JL; Ramaswamy S; Itzykson RA; Come C; Savagner P; Gitelman I; Richardson A; Weinberg RA. Twist, a Master Regulator of Morphogenesis, Plays an Essential Role in Tumor Metastasis[J]. Cell, 2015, 117(7):927-939.
[6] Werling R W, Hwang H, Yaziji H, et al. Immunohistochemical distinction of invasive from noninvasive breast lesions: a comparative study of p63 versus calponin and smooth muscle myosin heavy chain.[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2003, 27(1):82.
[7] Hilson J B, Schnitt S J, Collins L C. Phenotypic Alterations in Ductal Carcinoma In Situ-associated Myoepithelial Cells[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2008, 33(2):227-232.
[8] Knott S V, Maceli A R, Erard N, et al. A Computational Algorithm to Predict shRNA Potency[J]. Molecular Cell, 2014, 56(6):796-807.
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本文作者｜大象君
肌上皮細胞都是英勇的騎士
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