北京時代方略 咨詢顧問 沈斌
以色列梯瓦制藥公司（TEVA Pharmaceutical Industries Limited，TEVA）是全球著名的跨國企業(yè)，也是世界上最大的仿制藥公司?，F(xiàn)有產(chǎn)品線由1000多種藥品組成，產(chǎn)品覆蓋全球100多個國家，占據(jù)著全球仿制藥市場約8%的市場份額。
2009-2016年TEVA全球銷售額
Teva目前在全球范圍內(nèi)擁有26個仿制藥研發(fā)中心和6個臨床中心，仿制藥研發(fā)人員達到3000人，仿制藥研發(fā)投入強度約10%，研發(fā)產(chǎn)品幾乎覆蓋了全部治療領(lǐng)域。
總結(jié)TEVA的仿制藥研發(fā)策略，可分為四種研發(fā)方向“高價值仿制藥”、“首仿藥”、“NTE（New Therapeutic Entity）”、“合作創(chuàng)新”。
TEVA的分階段梯式仿制策略
一、高價值仿制藥策略
高價值仿制藥是指，安全有效性和質(zhì)量可控性良好、臨床應(yīng)用價值大、收益性高、可獲得性好的，或優(yōu)于其他同類仿制藥的仿制藥。高價值仿制藥對于制藥企業(yè)乃至整個醫(yī)藥行業(yè)都有著重要的意義。
首先，高價值仿制藥具有較高的安全有效和質(zhì)量可控性，高價值仿制藥的研發(fā)過程，對提高企業(yè)研發(fā)能力，推動企業(yè)產(chǎn)品升級產(chǎn)生積極的影響。其次，高價值仿制藥具有較高的經(jīng)濟性，高價值仿制藥可以與同類創(chuàng)新藥展開競爭，利用成本和價格上的優(yōu)勢為企業(yè)帶來豐厚的收益。再次，高價值仿制藥還具有較高的臨床需求性和社會性，對于滿足臨床急需藥品和提高藥品可及性具有重要意義，有利于提升企業(yè)社會形象。
TEVA公司自成立之初，就以開發(fā)高價值仿制藥為企業(yè)目標(biāo)。致力于開發(fā)具有競爭力和高度差異化的仿制產(chǎn)品，并遵循最高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和最具競爭力價格的原則開發(fā)高價值仿制藥，以滿足臨床需求，提高藥品可及性。TEVA公司認為，高價值仿制藥是指在安全有效性和用藥依從性、技術(shù)復(fù)雜性和可支付性方面優(yōu)于一般仿制藥的藥品。
案例介紹
TEVA公司高價值仿制藥Budesonide
2004年12月30日，TEVA美國分公司向FDA提交了吸入用布地奈德混懸液（Budesonide Inhalation Suspension）的簡化新藥申請（ANDA），歷時3年11個月的時間，得到了FDA的上市批準(zhǔn)。TEVA公司仿制藥Budesonide所仿原研藥為英國阿斯利康公司（AstraZeneca）研制的吸入用布地奈德混懸液，商品名為普米克令舒（Pulmicort Respules）。
阿斯利康公司的普米克令舒因具有較為復(fù)雜的給藥途徑，且為藥械組合產(chǎn)品，故其仿制技術(shù)難度較大。同時市場中只有普米克令舒一種專利壟斷藥，該藥2007年為阿斯利康公司帶來了14.5億美元的銷售額，臨床需求較大，仿制價值較高。
TEVA公司有著完善的高價值仿制藥研發(fā)措施，為產(chǎn)品研發(fā)提供了可能。這些研發(fā)措施條件包括復(fù)雜原料藥的可獲得性分析、復(fù)雜原料藥的仿制、藥用器械仿制、復(fù)雜劑型仿制、復(fù)雜專利挑戰(zhàn)等。布地奈德的仿制流程見下圖。
TEVA布地奈德仿制研發(fā)流程圖
由于普米克令舒的仿制難度較大，目前在美國上市的布地奈德仿制藥有4個，其他3個仿制藥商分別為WATSON LABS，MYLAN和SANDOZ。憑借質(zhì)量和價格優(yōu)勢，TEVA公司的布地奈德在2012年全美處方藥銷售額TOP200排名中達到了第65位，銷售額超過了其余三個仿制藥商的總和。
因此，雖然數(shù)據(jù)保護制度延緩了布地奈德仿制上市時間，但TEVA憑借對該高價值仿制藥的搶先研發(fā)和上市，將因數(shù)據(jù)保護延遲仿制的損失降到最低。
二、首仿藥策略
為抵消創(chuàng)新藥市場獨占而推遲仿制藥上市，對仿制藥企業(yè)造成的利益損失，仿制藥企業(yè)可以擇優(yōu)制定首仿藥策略，充分規(guī)劃和調(diào)查創(chuàng)新藥的市場規(guī)模和競爭勢態(tài)，作出首仿藥上市的可行性分析。以美國醫(yī)藥市場為例，一旦首仿藥批準(zhǔn)上市，仿制藥商可以以創(chuàng)新藥價格的50%—80%進行銷售，并享受180天的市場獨占。TEVA公司對于首仿藥的豐厚商業(yè)利益更是樂此不疲，每年都向FDA提交首仿藥的上市申請，見下圖。
2009-2013年FDA批準(zhǔn)TEVA首仿藥上市數(shù)量
數(shù)據(jù)來源：TEVA公司2009-2013年報整理
首仿藥的技術(shù)難度和投資力度都明顯強于普通的仿制藥的生產(chǎn)，美國為保護首仿藥企業(yè)的利益，鼓勵仿制藥的盡快上市，在1984年頒布《藥品價格競爭和專利期恢復(fù)法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，也稱Hatch-Waxman法案 ）的第IV階段專利申明規(guī)定：“專利無效或者批準(zhǔn)正在申請的藥物不會侵犯專利”的情況下，第一個仿制申請者將擁有180天的市場獨占（Market Exclusivity）。這項規(guī)定激勵了仿制藥向創(chuàng)新藥發(fā)起挑戰(zhàn)，從而加速了仿制藥的上市。
案例介紹
TEVA公司首仿藥Capecitabine
羅氏公司研制的希羅達（Xeloda），通用名為卡培他濱（Capecitabine），于1998年4月30日通過FDA批準(zhǔn)上市，藥品專利期于2013年12月14日到期，2012年希羅達為羅氏創(chuàng)造了16億美元的銷售額。TEVA公司作為第一家仿制藥申請商，向FDA遞交了ANDA和第IV階段專利申明，申請卡培他濱的仿制藥生產(chǎn)許可。2013年9月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了TEVA公司的首仿藥上市申請。
羅氏公司研發(fā)的希羅達的核心專利到期時間是2013年12月14日，數(shù)據(jù)獨占到期時間為2016年12月10日。具體專利信息與市場獨占信息見下表。
希羅達專利和數(shù)據(jù)獨占情況
從表中可以看出，希羅達的數(shù)據(jù)獨占期到期時間為2016年12月10日，數(shù)據(jù)保護范圍超過了專利保護期，對仿制藥的上市產(chǎn)生了極大的抑制作用，導(dǎo)致希羅達的價格居高不下，影響藥品的可及性。TEVA公司于2009年6月26年向FDA遞交了希羅達的仿制申請和關(guān)于希羅達的949專利無效的第IV階段的專利申明。最終Roche撤消了TEVA的專利侵權(quán)訴訟，TEVA在希羅達的數(shù)據(jù)保護獨占期前成為的第一個仿制藥商，成功地抵消了希羅達在數(shù)據(jù)保護下的仿制抑制效應(yīng)。同時TEVA的首仿藥卡培他濱獲得了180天的數(shù)據(jù)保護市場獨占，與希羅達共享治療直腸癌的醫(yī)藥市場。
三、模仿創(chuàng)新策略
開發(fā)一個新化學(xué)實體（New Chemical Entity , NCE）的藥物是一項風(fēng)險高、歷時長、投入大的工程，一個創(chuàng)新藥物的研發(fā)到上市需要10—15年，研發(fā)成本10—20億美金，用于證明藥品安全性、有效性的試驗數(shù)據(jù)就占到所有研發(fā)費用的60%—70%。二十世紀(jì)末，全球創(chuàng)新藥物的研發(fā)進入了瓶頸階段，完全創(chuàng)新的藥物越來越少。為了保障公眾的健康福利，F(xiàn)DA于1999年頒布了《Guidance for Industry—Applications Covered by Section 505（b）（2）》，以鼓勵已有創(chuàng)新藥品進行二次研究，獲得質(zhì)優(yōu)價廉的新藥。身為全球第二大仿制藥企業(yè)的TEVA公司相當(dāng)青睞研發(fā)“模仿創(chuàng)新”的藥物。
新治療實體（New Therapeutic Entity，NTE）：選擇已上市的新藥（數(shù)據(jù)保護期限已過）作為參比藥物（Reference Listed Drug , RLD），對其進行結(jié)構(gòu)修飾，通過二次創(chuàng)新獲得新藥產(chǎn)品，即新治療實體。TEVA公司制定模仿創(chuàng)新策略，對已上市的新藥進行二次創(chuàng)新，研發(fā)“新治療實體”。與NCE研發(fā)相比，NTE不僅在研發(fā)時間上大大縮短，而且研發(fā)投入也大幅度降低，見下圖。
NCE與NTE研發(fā)過程比較
案例分析
TEVA公司QNASL
TEVA公司于2011年5月24日向美國FDA提交了QNASL的505（b）（2）的申請，經(jīng)過 304天的標(biāo)準(zhǔn)審評后，于2012年3月23日批準(zhǔn)上市。
QNASL（丙酸倍氯米松），新劑型為氣溶膠噴鼻劑，有別于以前的氣霧劑產(chǎn)品，批準(zhǔn)用于治療12歲及以上患有季節(jié)性鼻子過敏或常年性鼻子過敏患者。
QNASL以GLAXOSMITHKLINE公司的BECONASE AQ、SCHERING公司的VANCERIL、TEVA公司的Qvar作為參比藥物，TEVA向CDER提交證明QNASL與參比藥物相似性的橋接試驗數(shù)據(jù)外，還開展了新的臨床試驗證明其修飾部分安全性和有效性的補充試驗數(shù)據(jù)。因此QNASL作為新劑型，在美國上市后獲得了3年數(shù)據(jù)保護時間，F(xiàn)DA不披露、不依賴、不批準(zhǔn)同類產(chǎn)品以保證該藥在市場上的獨占。TEVA公司通過對三種已上市創(chuàng)新藥物進行二次創(chuàng)新，從而獲得一定的數(shù)據(jù)保護期。
四、合作創(chuàng)新策略
合作創(chuàng)新是仿制藥企業(yè)未來生存發(fā)展的必經(jīng)之路，仿制藥企業(yè)與創(chuàng)新藥企業(yè)或者技術(shù)型研發(fā)企業(yè)進行戰(zhàn)略合作，形成優(yōu)勢互補，有效地擴大資源的投入規(guī)模，降低創(chuàng)新藥物研發(fā)風(fēng)險，縮減了創(chuàng)新研發(fā)成本，最終的創(chuàng)新成果（如NCE）有利于企業(yè)從仿制到創(chuàng)新的跨越發(fā)展。
案例分析
TEVA公司合作研發(fā)Copaxone
上世紀(jì)90年代，TEVA公司和Marion公司合作研制了多發(fā)性硬化的治療藥醋酸格拉替雷(Copaxone)，研發(fā)費用僅僅花費1億美元，該藥為TEVA公司的拳頭產(chǎn)品，全球銷售情況相當(dāng)可觀，見下圖。該藥于1996年12月20日獲得FDA上市批準(zhǔn)，專利到期時間為2014年5月24日。
2006-2013年Copaxone全球銷售情況
醋酸格拉替雷(Copaxone)是一種人工合成的肽類制劑,由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸四種氨基酸組成，用于治療多發(fā)性硬化( multiple sclerosis, MS)。TEVA公司通過合作創(chuàng)新策略，從Marion引入多發(fā)性硬化治療藥物Copaxone的后續(xù)開發(fā)到該創(chuàng)新藥成功上市，為TEVA公司創(chuàng)造了巨大的商業(yè)價值。同時Copaxone作為一種孤兒藥（Orphan Drug），獲得了美國7年數(shù)據(jù)保護時間。目前，Copaxone的專利即將到期，面對專利懸崖期的大量仿制藥沖擊，TEVA公司目前正著力于Copaxone新適應(yīng)癥的臨床試驗，以求獲得美國關(guān)于新適應(yīng)癥的3年數(shù)據(jù)獨占。
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