作者:北藥學(xué)部劉治軍 來源:中國醫(yī)學(xué)論壇報 日期:2014-06-13
碳青霉烯類抗菌藥與丙戊酸鈉(VPA)的聯(lián)合應(yīng)用 |
茶堿和氟喹諾酮類藥物的相互作用 |
合理用藥是個寬泛的概念,一般認(rèn)為包括安全、有效和經(jīng)濟的原則。如果強調(diào)患者的用藥安全,則廣為大家所熟知的“5R”更能詮釋合理用藥的理念:正確的病人(rightpatient)、正確的藥物(rightdrug)、正確的時間(righttime)、正確的劑量(rightdose)和正確的途徑(rightroute)。其中,藥物相互作用是選擇正確的藥物和保障患者用藥安全的重要考慮內(nèi)容?;颊哳净级喾N基礎(chǔ)疾病,或者需要合并用藥時,有臨床意義的不良藥物相互作用是醫(yī)生在處方/醫(yī)囑時應(yīng)該注意的事項。另外,選擇了正確的藥物還要注意給藥的正確時間、劑量和途徑。在臨床治療過程中,須不斷學(xué)習(xí)安全用藥知識并多思考以促進用藥安全。本期邀請到北的藥學(xué)專家以呼吸道感染性疾病處方/醫(yī)囑合理性分析為例,探討其中涉及的安全用藥問題。
碳青霉烯類抗菌藥與丙戊酸鈉(VPA)的聯(lián)合應(yīng)用問題
性別:男
年齡:86歲
既往史:有癲癇病史而服用丙戊酸鈉(VPA)0.4g,tid,其血
藥濃度穩(wěn)定在40mg/L,患者癲癇控制良好。
臨床診斷:肺部感染
藥敏結(jié)果:提示碳青霉烯類抗菌藥物敏感。
用藥:VPA0.4g,tid;美羅培南500mg,q8h。
從相關(guān)研究分析醫(yī)囑合理性
所有的碳青霉烯類抗菌藥與VPA都存在普遍的不良藥物相互作用,導(dǎo)致血清游離VPA血藥濃度降低,可能會誘發(fā)癲癇。
德圖爾克(DeTurck)等早在1998年就報道2例聯(lián)合應(yīng)用美羅培南導(dǎo)致VPA血清濃度下降的報道。最近的病例報告是2009年中國上海華山醫(yī)院的學(xué)者顧(Gu)等報道的1例病例,患者為85歲的中國男性住院患者,因肺炎和卒中后癲癇發(fā)作,兩次聯(lián)合應(yīng)用美羅培南和VPA治療,發(fā)現(xiàn)VPA血清濃度顯著降低。第一次聯(lián)合應(yīng)用時沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作,當(dāng)患者因肺炎治療3個月,再次聯(lián)合應(yīng)用美羅培南9天后出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。
阿魯?shù)倌釣醢?Haroutiuni an)等回顧性評價了最近24個月36例住院患者聯(lián)合應(yīng)用美羅培南和VPA的結(jié)果:聯(lián)合應(yīng)用美羅培南后患者VPA平均血清濃度從(50.8±4.5)mg/L降至(9.9±2.1)mg/L。停用美羅培南7天后VPA的血清濃度持續(xù)降低,第8~14天逐漸升高至美羅培南聯(lián)合應(yīng)用前的治療濃度。
泰國學(xué)者報道了泰國第1例VPA和美羅培南聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致VPA血藥濃度迅速降低的病例,由于患者此前聯(lián)合應(yīng)用了其他抗癲癇藥物,故沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
李(Lee)等回顧性分析了有750張床位的大學(xué)醫(yī)院2002年1月至2006年10月間聯(lián)合應(yīng)用VPA和碳青霉烯類抗菌藥的病例,共發(fā)現(xiàn)7例患者聯(lián)合應(yīng)用了這兩類藥物。分析顯示,與帕尼培南倍他米隆(1例)或亞胺培南(2例)相比,聯(lián)合應(yīng)用美羅培南(3例)使VPA的血藥濃度降低更顯著。
托賓(Tobin)等回顧性調(diào)查了本院聯(lián)合應(yīng)用VPA和碳青霉烯類抗菌藥的患者,共發(fā)現(xiàn)6例患者聯(lián)合應(yīng)用了VPA和碳青霉烯類抗菌藥,其中美羅培南4例,厄他培南1例,亞胺培南1例。與對照組相比,聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥的患者,其血漿VPA谷濃度平均從51.7[95%可信區(qū)間(CI)為28.0~75.4]mg/L降至21.8(95%CI為11.1~32.5)mg/L,平均下降了58%;VPA的平均清除率從0.0158(95%CI為0.0041~0.0275)增至0.0302(95%CI為0.0169~0.0591)。6例患者的VPA血清濃度都低于治療窗,5例患者在聯(lián)合應(yīng)用期間出現(xiàn)了全身性癲癇發(fā)作,其中2例患者之前沒有癲癇或癲癇發(fā)作史。
帕克(Park)等回顧性地調(diào)查了2008年1月至2010年12月間首爾國立大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合應(yīng)用VPA和碳青霉烯類藥物的病例,共發(fā)現(xiàn)6例患者聯(lián)合應(yīng)用了VPA和碳青霉烯類抗菌藥,其中美羅培南3例,厄他培南2例,亞胺培南1例。結(jié)果顯示,聯(lián)合應(yīng)用美羅培南使VPA的血藥濃度平均下降88.7%±5.3%,VPA的半衰期縮短80.1%±9.0%。
碳青霉烯類抗菌藥與VPA相互作用的機制
不良藥物相互作用的機制可能涉及到VPA的吸收、分布、代謝和排泄的全過程。碳青霉烯類藥物可能抑制VPA的吸收、促進VPA在紅細胞中的分布、促進腸肝循環(huán)、增強VPA的葡萄糖醛酸化反應(yīng)和促進VPA經(jīng)尿排泄。
納卡穆拉(Nakamura)等的研究最引人注目。研究表明,肝臟切除的猴和大鼠體內(nèi)不存在碳青霉烯類藥物降低VPA血清濃度的問題,因此推測肝臟是藥物相互作用的關(guān)鍵器官。體外實驗發(fā)現(xiàn),VPA主要在肝細胞胞質(zhì)中被水解,而肝微粒體中的水解活性僅是胞質(zhì)中的1/5,血清中無水解活性。碳青霉烯類藥物可抑制VPA水解依賴的酶,帕尼培南倍他米隆的抑制作用最強[半數(shù)有效量(IC50)=3μM]。
蘇祖基(Suzuki)等進一步研究表明,乙酰肽水解酶(APEH)是胞質(zhì)中單一的碳青霉烯敏感的VPA水解酶,而膽堿酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶幾乎不參與VPA的水解,而APEH在VPA水解中起關(guān)鍵作用。推測碳青霉烯類抗菌藥通過抑制乙酰肽水解酶減少了游離VPA的再形成,導(dǎo)致其血清濃度急劇降低。
茶堿和氟喹諾酮類藥物的相互作用問題
性別:男
年齡:65歲
患者診斷:慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作后,病情穩(wěn)定期用藥:莫西沙星片0.4g,qd,po;
茶堿緩釋片0.1g,bid,po;
孟魯司特鈉片10mg,qn,po;
沙美特羅替卡松吸入劑,1吸/次,bid。
醫(yī)囑合理性解析
本醫(yī)囑看似存在一個茶堿和氟喹諾酮類藥物的不良藥物相互作用問題。茶堿緩釋片的說明書中明確指出:某些抗菌藥物,例如大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素,氟喹諾酮類的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等可降低茶堿清除率,增高其血藥濃度,以紅霉素和依諾沙星尤為顯著,當(dāng)茶堿與上述藥物配伍使用時,應(yīng)適當(dāng)減量。而發(fā)表在PubMed數(shù)據(jù)庫中的文獻資料顯示,除非是茶堿同時聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素和左氧氟沙星,才會使茶堿的清除率降低60%,出現(xiàn)興奮、失眠和心動過速等茶堿中毒癥狀。實際上單獨聯(lián)合多劑量的環(huán)丙沙星、吉米沙星和莫西沙星等都未出現(xiàn)有臨床意義的不良藥物相互作用。
相關(guān)研究證據(jù)啟示
施塔斯(Stass)等通過12例不吸煙的年輕健康受試者(21~30歲)參與的一項隨機多劑量3周期交叉對照試驗,觀察了莫西沙星和茶堿多劑量合并用藥后對彼此藥動學(xué)和安全性的影響。
受試者在3個周期內(nèi)隨機接受以下研究方案:A組受試者單用莫西沙星200mg,B組單用茶堿400mg,C組受試者聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星200mg和茶堿400mg。所有受試者都是在第1天早上服用1個劑量,然后第2~4天早晚各1次(bid),第5天早晨再服用1個劑量后結(jié)束;3個周期之間有1周的洗脫期。在這個過程中,須測定第1個劑量和最后1個劑量后的血漿和尿中莫西沙星、茶堿的藥動學(xué)參數(shù)。
研究結(jié)果顯示,達穩(wěn)態(tài)后B組(單用茶堿)和C組(茶堿+莫西沙星)受試者的茶堿含量按體重和劑量標(biāo)準(zhǔn)化后的穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cssmax)比值是96%(90%CI為87%~105%);兩組受試者茶堿的穩(wěn)態(tài)血漿曲線下面積(AUCss)(0~12h)標(biāo)準(zhǔn)化后的比值是95%(90%CI為85%~107%);B和C兩組受試者茶堿的達峰時間分別為5.0h和6.0h。A組(莫西沙星單用)和C組(茶堿+莫西沙星)莫西沙星含量標(biāo)準(zhǔn)化后的Cssmax比值是109%(90%CI為97%~123%);兩組莫西沙星標(biāo)準(zhǔn)化后的AUCss(0~12h)比值是104%(90%CI為100%~108%);A組和C組受試者莫西沙星的達峰時間分別為0.5h和1.0h。
上述結(jié)果提示莫西沙星和茶堿多劑量聯(lián)合應(yīng)用對彼此藥代動力學(xué)沒有影響,即茶堿和莫西沙星可以聯(lián)合應(yīng)用而不存在有臨床意義的不良藥物相互作用。為了安全起見,仍然建議臨床在聯(lián)合用茶堿和氟喹諾酮類藥物后,應(yīng)監(jiān)測1~2次茶堿的血藥濃度。
患者:男性
年齡:67歲
診斷:社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、高血壓、抗菌藥相關(guān)性腹瀉
用藥:左氧氟沙星片0.5g,qd;
地衣芽胞桿菌活菌膠囊250mg,qd;氨溴索30mg,tid;
苯磺酸氨氯地平片5mg,qd;纈沙坦膠囊80mg,qd。
醫(yī)囑合理性解析
針對這條醫(yī)囑,首先想到的是抗菌藥和活菌制劑合用的問題,自然第一印象就是不能合用。其實,每一種抗菌藥都有其固有的“抗菌譜”,因此不是對所有的“活菌”都有殺滅作用,從這種意義上來說,地衣芽孢桿菌活菌膠囊說明書的“注意事項”中指出“服用本品時應(yīng)該避免與其他抗菌藥合用”,這應(yīng)該是一個策略性指引。但是,當(dāng)進行長期廣譜抗菌治療時,為了避免引起腸道菌群紊亂,臨床上往往希望聯(lián)合應(yīng)用益生菌制劑,比如地衣芽孢桿菌活菌膠囊(地衣芽胞桿菌活菌)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(糞鏈球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌)和枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒(糞鏈球菌和枯草桿菌)等。
根據(jù)王君耀等和孫晶等的兩個體外藥敏研究結(jié)果,可以觀察到不同的“活菌”對不同的抗菌藥敏感性不同,結(jié)果見表。其中,地衣芽孢桿菌對青霉素類和頭孢菌素的敏感性,兩項研究結(jié)果不一致,孫晶等的研究表明,地衣芽孢桿菌對青霉素類耐藥,對頭孢菌素類敏感;而王君耀的研究顯示其對阿莫西林敏感,但是對頭孢菌素耐藥,推測后者的結(jié)果存疑。
一般來說,雙歧桿菌、乳酸桿菌和枯草桿菌對常見抗菌藥都很敏感,臨床應(yīng)該避免含這些活菌制劑的藥物與抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。而地衣芽孢桿菌活菌膠囊中的活菌相對頑強一些,但仍然應(yīng)該避免與頭孢菌素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類和碳青霉烯類藥物聯(lián)合應(yīng)用。實際上,不能聯(lián)合應(yīng)用的這些抗菌藥往往又是能夠?qū)е履c道菌群紊亂的廣譜抗菌藥(氨基糖苷類除外)。
正確的給藥途徑和正確的經(jīng)驗選藥問題
患者:男性
年齡:37歲
主訴:發(fā)熱伴喘息1周。
診斷:1.發(fā)熱原因待查,社區(qū)獲得性肺炎?
2.急性上呼吸道感染。
用藥:阿奇霉素0.25g,靜脈滴注,qd;
哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g,靜脈滴注,bid;
利巴韋林0.4g+維生素C1g,靜脈滴注,qd;
清開靈3g,po,tid。
醫(yī)囑合理性解析
此醫(yī)囑其實就是個不合理用藥的典型例子。第一,能口服的阿奇霉素卻選擇靜脈給藥,阿奇霉素的口服抗菌效果不亞于靜脈給藥。另外,從處方口服清開靈來看,患者是有口服藥物的能力的。第二,經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性肺炎時,選擇了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉這個主要用于銅綠假單胞菌等感染的藥物,而患者是一個既往體健的無銅綠假單胞菌感染風(fēng)險的37歲年輕男性。第三,靜脈抗病毒藥物和口服抗病毒中成藥的聯(lián)合治療也值得商榷。
藥物的半衰期,一般是指血漿半衰期(t1/2),即血漿藥物濃度下降一半所需的時間,是藥物消除速度的一種常數(shù)。
根據(jù)藥物代謝動力學(xué)規(guī)律,在以恒速恒量(或以與半衰期近似的間隔時間連續(xù)多次口服藥物)給藥后,經(jīng)4~6個半衰期,由于給藥速度與消除速度達到平衡,故血藥濃度穩(wěn)定在一定水平的狀態(tài)(穩(wěn)定狀態(tài)),此時的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css),又稱坪值。分次給藥時,該Css可有波動,可有峰值(Cssmax)和谷值(Cssmin)。
腸肝循環(huán)
自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收,形成腸肝循環(huán),使藥物作用明顯延長。
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